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Missing Data
1
臨床試験における欠測データの
取り扱いと解析方法
野間 久史
統計数理研究所
2014年7月15日
E-mail: [email protected]
URL: http://www.ism.ac.jp/~noma/
ほとんどすべての臨床研究・疫学研究におい
て、なんらかのデータの欠測は生じる
 生存時間解析の打ち切りも欠測の一種
 臨床試験における欠測はさまざまな原因に
よって起こる
 追跡不能（loss to follow-up），治療の中
止，臨床検査の検体不良，etc.

2
Lurasidone 第2相試験
第2相試験の結果
Lurasidone（商品名：Latuda）
 統合失調症の治療薬
 米国FDAにおいて、2010年10月承認
 第2相試験（D1050006）：
 プラセボ（N=49），40mg（N=49），
120mg（N=47）投与群の3群比較の
ランダム化比較試験

3
脱落（Drop-out）による欠測
42⽇⽬までの脱落は70%近く発⽣！
日本製薬工業協会 (2014)
日本製薬工業協会 (2014)
4
脱落を起こす前のアウトカム
5
脱落前にスコアが⾼くなる症例がほとんど
日本製薬工業協会 (2014)
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1
欠測による問題①：バイアス
欠測による問題②：検出力
ランダム化比較試験では、治療をランダムに
割り付けることにより、群間の治療効果をバ
イアスなく比較することができる
 欠測のパターンが群間で異なる場合、群間
の治療効果の比較にバイアスが入る
 欠測パターンが異なると、群間でアウトカム
の差が見られたとしても、それは、治療効果
の差だけではなく、欠測パターンの違いで起
こったものかもしれない

7
FDAの欠測データガイドライン




NAS Report: Recommendations
米国NASから、ガイドライン作成のための
調査報告が行われた
欧州の規制当局（EMA）では、米国よりも
だいぶ前にガイドラインを出している（内
容にはいくらかの相違がある）

解析手法だけではなく、欠測は、深刻なバ
イアスの原因となるため、あらかじめ最小
限に抑えるための防止策と適切に取り扱
うための包括的なRationaleが重要
9
NAS Report: Recommendations

8

米国の規制当局（FDA）が医薬品開発の
臨床試験での欠測データの取り扱いにつ
いてのガイドラインを作ることになった
http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=12955

モデルの中で少なくとも1つの変数が欠測し
てしまうと、そもそも尤度関数は書けない
 すべての統計解析手法は、欠測がまったくな
い（＝完全データ）ことを前提としている
 そうでないにしても、欠測しているデータの
情報は欠落していることに
 統計的な評価における情報量の損失が起こ
り、検出力が小さくなる（治療効果の差を検
出しにくくなる）

1. プロトコルには試験の目的，主要評価項目とその他の評
価項目，評価項目の測定方法，治療効果のEstimandsを明
確に定義するべきである。これらの測定はすべての試験の
参加者にとって意味のあるもので、また最低限の仮定で推
定可能であるべきである。後者に関して、プロトコルは欠測
データの潜在的な影響とその扱いについて記載すべきであ
る。
6. スポンサーは起こり得る欠測データの問題を明確に予測
するべきである。特にプロトコルに欠測データに関する章を
設け、欠測データの影響をモニターし、制限するために試験
デザイン・実施の段階で取られるステップについて記載すべ
きである。
日本製薬工業協会 (2014)
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NAS Reportの要約版
8. プロトコルでは欠測データを最小化することの重要性を明
確にするべきである。特に、過去の試験結果に基づき、主要
な結果について完全なデータが少なくともどの程度あればよ
いのか、設定しておくべきである。
9. 欠測データを取り扱う統計手法について、スポンサーは
欠測データの取り扱いをプロトコルに記載すべきである。ま
た、設定した仮定は臨床家にも理解できるようにする必要が
ある。
日本製薬工業協会 (2014)
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2
解析での対処方法
欠測に対する4つの調整方法
臨床試験において、すべての欠測データを統
一的に扱う方法は存在しない
 個々の試験のデザイン，測定値の特性など
に応じて，必要な仮定・モデルは違う
 モデリングや推測の方法も非常に広範に及
び、いかなる状況においても万能な方法は存
在しない

Complete-Case Analysis
単純な補完方法（Single Imputation）
 重みつき推定方程式（Weighted Estimating
Equation; WEE）による方法
 モデルに基づく方法（最尤法，ベイズ推測，
多重代入法など）


Little et al. (2012)
Little et al. (2012)
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14
Complete-Case Analysis
単純な補完方法
主要なモデルにおいて、少なくとも1つの変数
が欠測している対象者を、単純に、解析対象
集団から除外する
 残った対象者は、すべての変数が測定され
ているので、通常の完全データに対する解析
手法を適用することができる

欠測値に対して、適当な単一の値を代入す
る補完方法（Single Imputation）
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 脱落を起こした時点での値を、単純に補完
値として利用する単一補完法
 日本で行われる治験でも、LOCFは多くの試
験で用いられてきた

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16
LOCF
WEE
完全データが観測された対象者についての
重みつき推定方程式
 「観測される確率（欠測を起こさない確率）の
逆数」で重みつけた推定関数に基づく推定量
は一致性を持つ

O’Neill and Temple (2012)
最終観測時点での測定値から、アウトカムが不変であると仮定。
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3
Inverse Probability Weighting
個々人のもつ情報量は？
全集団
全集団
観測データ
完全ケース
観測データ
×1
完全ケース
100%
100%
欠測を起こしやすいケース
欠測を起こしやすいケース
5%
推定量への貢献度を調整すれば？
×20
5%
個々人の重み（寄与率）を調整することで
20
欠測メカニズムによって生じるバイアスを補正
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IPW法
モデルに基づく方法①
「真の観測確率」に基づく重みよりも、全員に
観測されているベースライン共変量などを利
用して、2項回帰モデルなどで「推定した観測
確率」を重みに用いたほうが推定精度は必
ず高くなる
 欠測を起こした対象者の情報も組み込んで、
検出力をUPできる!!
 cf.) Augmented IPW法という方法もある

最尤法（Maximum Likelihood; ML）
 欠測を起こした変数の分布にパラメトリックな
確率分布モデルを仮定する
 欠測変数の分布に対して、尤度関数を積分
 観測データに関する周辺尤度が得られる
 Directに周辺尤度を最大化（Direct ML）
 EMアルゴリズム

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22
モデルに基づく方法②
モデルに基づく方法③
ベイズ流の方法（Bayesian Methods）
欠測を起こした変数の分布にパラメトリックな
確率分布モデルを仮定する（＋事前分布）
 MCMCを使えば、関心のあるパラメータの
周辺事後分布を簡単に求められる
 欠測変数の分布が正しければ、妥当な事後
推測に
 Data Augmentation法など
多重補完法（Multiple Imputation; MI）
欠測値に対して複数の補完値（M組）を生成
 補完値の生成方法はいろいろ
 M組の擬似的な完全データに対して、推定値
とSEを求め、Rubin’s Ruleで統合

,
,
1,2, … ,




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24
4
Rubin’s Rule

補足：単一補完法
M 回の推定結果を併合
ˆMI 
ˆ ( ˆ )  1
V
MI
M
M
1
M
 Vˆ(ˆ )  (1  M
h 1
 ˆ
h 1
1
h
完全データの
推定量の分散
)
すべての欠測値に対して、100%の確率で
「本当は観測されるはずだった値」を予測で
きれば、完全データを再現できる
 しかし、100%で予測できることはまずありえ
ないので「補完値の不確実性」が生じる
 補完値の不確実性は、最終解析の推定値の
不確実性（分散）にも影響するはず

M
h

M
h 1
( ˆh  ˆMI )( ˆh  ˆMI )T
M 1
欠測値の予測の不確実性によって生じる
付加的なばらつきを表す項
Rubin (1987)
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26
補足：単一補完法

MIの分散公式
ˆ ( ˆ )  1
V
MI
M
 Vˆ(ˆ )  (1  M
h
完全データの
推定量の分散
MCAR (Missing Completely At Random)
 MAR (Missing At Random)
 MNAR (Missing Not At Random)

h1 ( ˆh  ˆMI )(ˆh  ˆMI )T
M
M
h 1
欠測データに対する3つのシナリオ
1
)
M 1
欠測値の予測の不確実性によって生じる
付加的なばらつきを表す項
Little et al. (2012)
単一補完法の分散の推定量は、第1項しか
考慮していない（過小推定のバイアス）
 対応する検定のP値，信頼区間も誤り

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28
MCAR
Complete Case Analysis
すべての欠測は、完全にランダムに起こる
（いかなる変数ともまったく無関係）
 Complete Case Analysisで妥当な結論
 解析対象集団から、ランダムに一定の割
合の対象者を除外することと同じ
 ただし、検出力の低下は起こる

29
MCARは、極めてあり得ない仮定である
臨床試験で、脱落や追跡不能が起こる場合、
「何の理由もなくランダムに」という都合のよ
い仮定はまずあり得ない
 脱落を起こす患者は、一般的に、脱落を起こ
すなんらかの理由がある（症状の悪化，副作
用など）
 Complete Case Analysisは推奨しない


Little et al. (2012) 30
5
MAR
Lurasidoneの第2相試験
欠測のメカニズムは、観測されている変数で
すべて完全に説明することができる
 WEEやモデルに基づく推定方法（ML, Bayes,
MIなど）で、妥当な推測が可能
 単一代入法（LOCFなど）も仮定が正しければ
妥当な（もしくは保守的な）評価が可能??
 単一代入法を利用する上では、十分な
科学的根拠の説明が必要!!

脱落前に症状が悪化している!!
日本製薬工業協会 (2014)
31
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LOCF
単一補完法
脱落を起こした対象者のアウトカムは、最後
まで脱落時点から不変である
 科学的根拠はあるか？（提示できるか？）
 なければ、LOCFによる科学的妥当性は担
保されない
 LOCFを主要な解析に利用する場合は、その
科学的根拠を説明できなくてはいけない

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すべての単一代入法は「欠測データを100%
確実に予測できる」のでなければ、分散を過
小推定する
 得られるP値も誤り（Type-1 Error Rateを名
目水準以下に保持できない）
 得られる信頼区間も誤り（過度に狭い）
 主要な評価に用いるのであれば、この精度
の問題も含め、科学的な根拠を説明できなく
てはいけない
Little et al. (2012)

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MNAR
Favored Methods
欠測のメカニズムは、観測されている変数で
は完全に説明することができない
 観測されていない変数にも影響される
 感度解析をするしかない!!
 Pattern-Mixture Models
 Selection Models
 MNARのもとでの解析手法のスタンダード
の確立は、まだこれからの課題でもある

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WEEとモデルに基づく方法を推奨
欠測を起こした対象者において、最終解析に
組み込めない補助的な情報（ベースライン共
変量など）を解析に取り込み、推定精度の改
善などに役立てることができる
 欠測データの不確実性を反映したP値や信頼
区間を与えることができる（単一補完法とは
異なる）


Little et al. (2012)
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6
Sensitivity Analysis
NAS Report: Recommendations
MARを仮定した方法にも、欠測メカニズムや
欠測変数の分布を規定する付加的な仮定を
置く必要がある
 これらは、観測されたデータからはけっして
検証することができない仮定である
 必ず感度解析を行うべき（パターン混合モデ
ルなど）




Little et al. (2012)
10. LOCFやBOCFのような単一補完法は、それらの背景にある仮定が科
学的に正当化されない場合、主要な方法として用いられるべきではない。
14．欠測データが起こることが想定される場合、欠測のメカニズムと欠
測データの分布に関連すると考えられる補助的な情報（共変量）を測定
するべきである。この情報は、MARを仮定する主要な解析の推定精度を
改善することが期待でき、また、欠測データの影響を評価する感度解析
を行う上でも必要になるかもしれない。加えて、研究者は、途中で試験か
ら脱落した対象者の全員もしくは一部（ランダムサンプル）をFollowして、
脱落を起こした理由を調べたり、また可能であれば、その後のアウトカム
も測定するべきである。
15. 感度解析は、臨床試験からの主要な報告の一部として位置づけら
れるべきである。欠測メカニズムに関する仮定の感度（頑健性）を調べる
ことは、その報告において必須のものとされるべきである。
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38
Lurasidone 第2相試験
主要な解析の結果
試験治療の中止割合が70%近くもあり、他の
統合失調症の試験に比べても非常に高く、
審査官の間でも議論を呼んだ
 事前の解析計画では、LOCF-ANCOVAでの
解析が予定されていたが、42日目の測定値
が得られている対象者はわずか3割であり、
それ以外の対象者は、全員、脱落時点での
測定値を強制的に代入することに

日本製薬工業協会 (2014)
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FDA審査官による感度解析
審査官のコメント

審査官のコメント：他の統合失調症の試験と比べて，本試験では
中止割合が約70％と非常に高いが，このことにより試験結果が解
釈不能になるわけではないと考える．中止の内容は，少なくとも予
想された傾向（全中止はプラセボ投与群で最も多く，効果不十分
による中止もプラセボ投与群で最も多い）であった．加えて，
MMRMとObserved Case（OC）の解析結果はLOCFの結果を（少な
くとも数値としては）支持するものであり，Day3以降のいずれの時
点においても本剤ではプラセボよりも改善がみられた．副次評価
項目（CGI-S）の結果でも，本剤ではプラセボよりも大きく改善した．
以上より，中止割合が高いことは問題ではあるものの，本試験は
SM-13496（Lurasidone）について肯定的な試験と考える．
日本製薬工業協会 (2014)
日本製薬工業協会 (2014) 41
42
7
まとめ
参考文献
FDAのガイダンスによって、今後数年で、臨
床試験における欠測データの取り扱いや解
析方法のスタンダードが確立され、普及して
いくと予想される（つい最近のこと！）
 アカデミアでの医師主導臨床研究や疫学な
どの調査系の研究もそうなる見込みが高い
 周辺諸分野にも、欠測の扱いに関する議論
が波及していく可能性は高いと思われる

43




Little, R. J., D’Agostino, R., Cohen, M. L. (2012). The prevention and
treatment of missing data in clinical trials. New England Journal of Medicine
367: 1355-1360.
O’Neill, R. T., Temple, R. (2012). The prevention and treatment of missing
data in clinical trials: an FDA perspective on the importance of dealing with
it. Clinical Pharmacology & Therapeutics 91: 550-554.
Rubin, D. B. (1987). Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. New
York: John Wiley.
日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会．(2014)．臨床試験
の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について―NASレ
ポート，EMAガイドライン，estimandと解析方法の概説．
http://jpma.cstokyo.com/information/evaluation/allotment/missing_data.ht
ml
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