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イソキサゾール類の選択的フッ素化反応の開発
（摂南大薬）○佐藤和之，清水啓史，秋山慧美，樽井 敦，表 雅章，安藤 章
（Durham University）Graham Sandford
Development of selective fluorination of isoxazoles
K. Satoa, K. Shimizua, S. Akiyamaa, A. Taruia, M. Omotea, A. Andoa, G. Sandfordb
a
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University
b
Department of Chemistry, Durham University
[email protected]
For pharmaceutical and agrochemical substances contain fluoro-aromatic or heterocyclic moieties,
many fluorinated 6-membered heteroaromatic derivatives find their applications in a wide variety of
drugs and plant protective materials.
On the other hand, fluorinated 5-membered heteroaromatic
systems are still rare, although some groups reported the direct fluorination of pyrroles, furans and
thiophenes.
We recently reported the selective fluorination of pyrazoles with SelectfluorTM to give
mono-fluorinated or di-fluorinated pyrazoles.
In the expansion of this reaction, we would like to
report a selective fluorination of isoxazoles.
1. 緒言
フッ素を分子構造に含む医薬品や農薬はこれまで多数報告されており，今なお新たな化合
物がそれらの候補化合物として合成されている．なかでもフッ素化された 6 員環の複素環骨
格は生理活性を発現・増強するための重要なユニットとして認識されており，これまで多く
の合成例が報告されてきた．一方，フッ素化された 5 員環の複素環骨格は意外にも合成例が
少なく，特に分子内に 2 つ以上のヘテロ原子を含む複素環化合物のフッ素化反応はほとんど
報告されていない．
以前我々は，ピラゾール類に対
Scheme 1.
Previous works
N NH
F2 in N2 (10%)
し直接フッ素化もしくは選択的フ
AcOH, rt
ピラゾール類もしくはジフルオロ
F
N NH
ッ素化を行ったところ，フルオロ
Ar
Ar
Present work
(Scheme 1)．
N O
N O
Ar
Selectfluor
Ar
Ar
Ar
F
N N
Ar + Ar
F
として，イソキサゾール類を用い
た選択的フッ素化反応を試みた
N NH
Selectfluor
Ar
CH3CN, W, 90°C
ピラゾール類が得られることを報
告している.1) 今回本反応の展開
Ar
Ar
Ar
F F
2. 結果
出発原料として 3,5-ジフ
ェニルイソキサゾール(1a)
を用い，マイクロウェーブ
を用いた選択的フッ素化反
応を試みたところ，4-位が
フッ素化されたイソキサゾ
ール(2a)が得られた．引き続
き反応条件を検討した結果，
マイクロウェーブを用いな
くとも中程度の収率で 2a
が得られた (Table 1)．また
更なる収率の向上を目指し，
添加剤などの検討を行った
ものの，収率の改善には至
らなかった．
次に種々のイソキサゾール類に適用したところ，4-フルオロイソキサゾールが得ら
れた．また，過剰量(3eq.)の selectfluor を用いて反応を行ったところ，4,4,5-トリフル
オロイソキサゾリン(3)が得られることが解った．
3. 考察
本フッ素化反応において，選択的に 4-フルオロイソキサゾール(2)が得られたものの，
収率は中程度に留まった．これはイソキサゾールの窒素にフッ素化剤が競争的に反応
するためと考えられる．しかし，過剰量の selectfluor の使用は 2 の収率を改善するよ
りも 4,4,5-トリフルオロイソキサゾリン(3)の形成を優先するため，その結果，3 はま
ずまずの収率で得られたものと考えられる．
4. References
1) G. Sandford, 20th International Symposium on Fluorine Chemistry 2012: Program & Abstracts, (2012) p. 54.