1. No category

嬬州
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日本臨淋６９巻増刊号３（2011年４月２０日発行）別刷
大腸癌
一最新の研究動向一
ⅥⅡ大腸癌の治療戦略
治療に伴う有害反応対策
大腸癌化学療法に関連した肝障害
中野浩大坪毅人小池淳樹
536
’
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治療に伴う有害反応対策
大腸癌化学療法に関連した肝障害
Chemotherapy-inducedhepatotoxicityinpatientswithcolorectalcancer
livermetastases
中野浩’大坪毅人’小池淳樹２
■塞睡閥M閲
化学療法関連肝障害，脂肪性肝炎，sinusoidalobstructionsyndrome，
surgicalmanagement
はじめに
大腸癌肝転移患者において肝切除は予後改善
’
肪酸過剰をもたらすことや，肝細胞内での活性
酸素障害が影響すると考えられている．脂肪肝
に最も有用な治療法である．そして，近年の化
の重症度分類は，３０％未満がmild，30-60％が
学療法の進歩により，当初切除不能と診断され
moderate，６０％以上がsevereと分類されてい
た大腸癌肝転移患者の１０％以上の症例が切除
る
．
可能となる状況となっている．一方，化学療法
化学療法関連脂肪性肝炎(図１−a)の発症メ
カニズムは，secondhitmechanismとして提
による関連肝障害(chemotherapy-inducedhe‐
patotoxicity:CIHfDとして，non-alcoholicfatty
唱され，脂肪肝の存在する状況下で更に高度
liverdisease(NAFLD)とsinusoidalobstruction
な活性酸素障害が加わり，ミトコンドリア，
syndrome(SOS)が指摘され'2)，ＣIHTと肝切除
後合併症の関連性が指摘された2.3)．前者には，
mlcrosome，perox1someでの活‘性酸素障害が起
こり，細胞膜のlipidperoxidation，肝細胞の
脂肪肝と脂肪‘性肝炎とが含まれる．最近では，
cendeath，stellatecellの活性化，肝線維化を引
CＩＨＴ陽‘性例は陰』性例に比較して予後不良で
き起こすと考えられている．病理学的診断には，
あるとの報告もされている(肝切除後５年生存
non-alcoholicsteatohepatitis(NASH)の評価基
準であるNAFLDactivityscoreが用いられ5)，
脂肪肝grade，nbrosis，lobularinnammation，
hepatocellularballooningなどの所見により重
率：１６％ｖs５８％，ｐ＜0.001)4)．
本稿では，ＣＩＨＴに対するsurgicalmanage
mentを中心に，最近の報告を紹介する．
1°ＣIHTのメカニズムと組織学的分類
化学療法関連NAFLDには，脂肪肝と脂肪'性
’
インスリン抵抗』性などの病態が肝細胞内での脂
症度判定がなされている(図１−b)．NAFLDac‐
tivityscore5点以上は脂肪性肝炎と診断される．
一方，化学療法関連SOS(図２−a)に関して，
肝炎とが含まれる．５−fluorouracil(5-FU)は脂
その発症メカニズムは，化学療法剤によりジヌ
肪肝をきたす頻度が高く，進行・再発大腸癌の
ソイド内皮細胞障害が起こり，ジヌソイド内皮
化学療法施行例の１/3から１/２に脂肪肝を認め
間のgapformationが形成され，ジヌソイド内
る化学療法関連脂肪肝をきたすメカニズムは，
皮細胞剥離によるジヌソイド閉塞が起こるため
lHiroshiNakano，TakehitoOtsubo：DepartmentofGastroenterologicalSurgery，Ｓｔ,MariannaUniversitySchoolof
Medicine聖マリアンナ医科大学消化器・一般外科２AtsukiKoike:DepartmentofPathology同診断病理学〆
0047-1852/11/￥60/頁/JCOPY
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図１脂肪性肝炎の肉眼像(a)と組織像(b）
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図２ＳＯＳの肉眼像(a)と組織像(b）
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mild:centrilobularで小葉の１/3未満，moder二
症に有意に関連していると報告した．moderate
ate:１/3-2/３，severe:２/3から小葉全体，と分
からseveregradeの脂肪肝は術後合併症の危険
類されている(図２−b)')．また，ＳＯＳ重症型と
因子であると考えられる．
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が
ｂ，化学療法関連脂肪性肝炎
irinotecanは脂肪性肝炎の原因として注目さ
あり，最重症型は，stem-celltransplantation時
れている．脂肪性肝炎の発生頻度は８−１０％と
にみられる有痛性肝腫大，腹水，黄痕を主訴と
考えられ，術後合併症との関連において，肝切
するveno-occlusivediseaseと呼ばれる極めて
除後の術死は脂肪性肝炎患者では14.7％で，非
予後不良な病態である．
脂肪性肝炎群の１．６％に比較して極めて高率で
2．ＣＩＨＴの肝切除への影響
あると報告された2)．majorhepatectomy症例で
の脂肪性肝炎の存在には特に注意が必要である
ａ，化学療法関連脂肪肝
と考えられ，ＢＭＩ２５以上，特に３０以上，長期
脂肪肝の肝切除への影響に関して，McCor‐
のirinotecan治療歴，治療経過中のＣＴあるい
ｍａｃｋら6)は，majorhepatectomy施行例におい
はMRIでのsteatosisの増悪に注意が必要とさ
て，術中出血量の増加，術後合併症の増加，
れている7)．
治療戦略
ICU-stayの長期化に関連し，特に感染‘性合併
田
と考えられている．ＳＯＳは病理組織学的に，
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日本臨淋69巻増刊号３（2011）
ｃ・化学療法関連SOS
があり，必ずしも病変は一様でないと考えられ
oxaliplatinはSOS発症に関連し')，ＳＯＳの頻度
る
．
は，化学療法施行後の肝切除例で30-40％と
著者らの検討では，ＳＯＳは，インドシアニン
考えられる．oxaliplatinの投与の有無と肝切
除後合併症との関連に関して，Nordlingerら8）
グリーン(IＣＧ)15分後停滞率10％以上，術前
トランスアミナーゼ値が36以上で，６クール以
のprospectivestudy(EORTC40983)によると，
上のoxaliplatin-basedchemotherapy(OBC)を
FOLFOX4の６クールの投与により有意に肝切
施行という３因子を満たすとＳＯＳである確率が
除後合併症が増加することが示された(25％ｖｓ
高いことを報告した3)．また，Wichertsら'0)は，
16％，ｐ＝0.04)．また，著者らは，拡大肝切除
に際してのみ，SOS症例は非SOS症例に比較し
γ一GT＞80Ｕ/Ｌと総bilirubin＞15ｊａｍｏｌ/L(0.9
ｍｇ/dL)がＲＮＨの肝切除前のpredictivefactor
て，術後重症合併症が高率であることを示した
であると報告している．
(40％ｖs６％，ｐ＜0.05)．そして著者らの検討
ＳＯＳの術前画像診断として，Ｗａｒｄら'4)は，
では，ＳＯＳに加えて中心静脈周囲線維化のみら
れた症例での肝右葉切除後の肝不全発症率は有
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MRI)のT2-weighedMRIが有用で，約90％の
意に高率であった9)．
確率でＳＯＳの診断が可能で，しかもＳＯＳの重
Wichertsら'0)は，ＳＯＳの重症型であるＲＮＨに
症度診断も可能であると報告している．また，
関して報告し，ＲＮＨの頻度は術前化学療法例の
脂肪性肝炎の診断にもMRIが有用とされてい
15％(22/146)で，oxaliplatin投与例に多く(２２
％ｖs４％，ｐ＝0.003)，肝切除後合併症の頻度
る
．
はＲＮＨ症例では23％で，非ＲＮＨ症例の１１％
着目して，組織学的にＳＯＳを認める症例では，
に比して有意に高頻度であると報告した(p＜
有意に牌容積増加率が高度で，また50％以上
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5
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．
の牌容積増大を認めた患者は，化学療法後に有
Overｍａｎら'5)は，化学療法に関連した牌腫に
分子標的薬bevacizumab(Bev)とＣＩＨＴとの
意な血小板減少が認められたと報告している．
関連‘性に関して，Bev併用によりSOS発生頻度
ｂ、肝切除を前提にしたＣＩＨｒから考慮した
が有意に低下することが報告されている'１)．そ
化学療法施行期間
してBevの併用は肝切除後合併症を増加させな
化学療法が進歩したとはいえ，病理学的com‐
いとの報告がなされ，Bev併用の有用‘性が示唆
pleteresponse(CR)の頻度が決して高くないこ
されている．
とから，大腸癌肝転移患者に対して，漫然と化
もう一つの分子標的薬であるcetuximabに関
学療法を継続することは避けるべきである．肝
して，実験レベルでは，epidermalgrowthfac‐
torreceptor(EGFR)阻害は肝細胞再生に重大な
影響があるとされているが，臨床的には，その
抗腫傷効果に比較して，肝細胞障害や肝切除後
合併症，合併症死亡率に影響がなかったとの報
切除に向けた適正な化学療法期間，肝切除前の
告もある'2)．
FOLFOX療法６サイクル以上はＳＯＳの発生因
3．ＣＩｍに対するsurgicalmanagement
適正休薬期間を念頭に置くべきである．化学療
法の効果の面から考慮すると，化学療法開始か
ら４カ月以上を経過すると，更なる抗腫傷効果
は望めないと報告されている'6)．著者らは，
子であることを報告したが31,Kishiら'7)の報告
では，FOLFOX＋/一Bev療法を施行した大腸癌
ａ，肝障害の術前判定
肝転移患者で，1-8サイクル施行群と９サイク
術前肝障害の判定法として，当然，非癌部肝
ル以上施行群とを比較し，病理学的ＣＲあるい
組織の生検が有用と考えられ，肝切除前にルー
はmajorresponseの頻度は，５７％ｖs５５％で差
チンで施行すべきであるとする考えもあるが'3>，
がないが，ＳＯＳ頻度は有意に９サイクル以上施
出血などの問題点のほか，ＣIHTはheterogeneity 行群で高く(26％ｖs４２％，ｐ＝0.017)，肝切除
ﾉV””Ｒ"sﾙOVbl69，Suppl3，２０１１
後肝不全発生率も有意に高かった(4％ｖｓｌ1％，
p＝0.035)と報告している．以上より，化学療法
６−８クール終了時点で肝切除可能か検討をする
ことが適切な時期と考えられる．
ｃ・化学療法終了から肝切除までの休薬
期間
ＣIHTは可逆'性病変も多いと考えられる．
Welshら'8)の休薬期間とＳＯＳ頻度との関連性の
報告では，化学療法中止から肝切除までの期
間が，９−１２週では術後合併症発生率2.6％，５−
８週では５．５％，４週以下では１１％であった，
539
考えられるが，米国のガイドラインでは２０％
以上とされている２０)．しかし，Shoupら２１)は，予
定残肝容積25％以下のtrisectionectomyの症例
は90％に肝不全を発症したと報告している．
化学療法関連肝障害を疑う症例では，予定残肝
容積３０％以上，可能であれば３５％以上とし，
これ未満の症例には，積極的に門脈塞栓術を施
行すべきと考えられる．
おわりに
化学療法は切除不能進行・再発大腸癌症例だ
EORTCtrialの検討でも，６クールの肝切除前
けでなく切除可能症例においても予後改善に寄
FOLFOX4の施行後，平均で約４週後に肝切除
与する可能性があり，化学療法に対する奏効率
を施行して，高率な術後合併症(25％)を認めて
が予後判定因子の一つとも考えられる．ＣIHT
いる点からも考慮すると8)，投薬中止から最低
の病理組織学的特徴を理解し，majorhepatec‐
限５週間以上休薬期間として設定することが適
tomy後の合併症の危険性を考慮して，大腸癌肝
切ではないかと考えられる．Bev投与中止から
転移症例には常に肝切除を念頭に置いてbest
肝切除術施行までの期間としては，海外の報告
timingを逃すことなく，そして，肝切除までの
によると５−８週間が適切とされている'9)．
適正な休薬期間を設定し，ＩＣＧをはじめとする
ｄ・適切なfUtureremnantlivervolume
我が国では，正常肝における肝切除後の予定
残肝容積は30％以上としている施設が多いと
肝障害度を判定し，残肝容積35％以上を基準
とし，術前門脈塞栓術を積極的に施行すること
が重要であると考えられた．
製 文 献
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motherapyinpatientswithmetastaticcolorectalcancer・ＡｎｎＯｎｃｏｌｌ５：460-466,2004.
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rectallivermetastasesreceivingpreoperativechemotherapy・ＡｎｎＳｕｒｇ２４７：118-124,2008.
4）TamandlD，etal:Sinusoidalobstructionsyndromeimpairslong-termoutcomeofcolorectalliver
metastasestreatedwithresectionafterneoadjuvantchemotherapy､ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌｌ８:421-430,
2011.
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diseaseHepatology41：1313-1321,2005.
6）McCormackL,etal:Hepaticsteatosisisariskfactorforpostoperativecomplications8ftermajor
hepatectomy：amatchedcase-controlstudy・ＡｎｎＳｕｒｇ２４５：923-930,2007.
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ＪＡｍＣｏｌｌＳｕｒｇ２０６:480-488,2008.
8）NordlingerBetal:PerioperativechemotherapywithFOLFOX4andsurgeryversussurgeryalone
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controⅡedtrial、Lancet371：1007-1016,2008.
9）NakanｏＨ，etal:Blueliversyndromeincreasesmorbidiwafterrighthepatectomyinpatientswith
coIorectallivermetastasesreceivingpreoperativechemotherapy､HPB8thworldcongressofthe
lHPBA2008；suppl；abstr１．
１０）WichertsD，etal:Liverregenerativenodularhyperplasiaconsecutivetopreoperativechemo‐
治療戦略
ｉｔyaftersurgeryfOrhepaticcolorectalmetastases・ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２４:2065-2072,2006.
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２０２：199-200,2006.
14）WardJ，etal:Sinusoidalobstructivesyndromediagnosedwithsuperparamagneticironoxidee
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metastases・ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２６:4304-4310,2008.
15）OvermanMJ，etal:Oxaliplatin-mediatedincreaseinspleensizeasabiomarkerfOrthedevelop
mentofhepaticsinusoidalinjury､ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２８:2549-2555,2010.
16）WhiteRRetal:Assessingtheoptimaldurationofchemotherapyinpatientswithcolorectalliver
metastases，ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ９７:601-604,2008.
17）KishiY,etal:Extendedpreoperativechemotherapydoesnotimprovepathologicresponseand
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ＳｕｒｇＯｎｃｏｌｌ７：2870-2876,2010.
18）WelshFKetal:SafeliverresectionfOllowingchemotherapyfbrcolorectalmetastasesisamatterof
timingBrJCancer96：1037-1042,2007.
19）GruenbergerBetal:Bevacizumab，capecitabine,andoxaliplatinasneoadjuvanttherapyfOrpatients
withpotentiallycurablemetastaticcolorectalcancer,ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２６：1830-1835,2008.
20）GardenOJ，etal:GuidelinesfOrresectionofcolorectalcancerlivermetastasesGuｔ５５(Suppl3)：
iii1-8,2006.
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resection・JGastrointestSurg7:325-330,2003.