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構
キラルな菱形大環状アミンホストを用いた
アミノ酸誘導体の不斉識別
端
科
学
載
技
・加
術
推
工
進
等
機
は
⑩ナノテクノロジー・材料研究
○岩下智治（院生）、田中耕一（化学生命工学部 化学・物質工学科 教授）
研究概要・成果
緒言
エナンチオメリックな基質の結合を区別できる合成受容体の発達は重要な目的であり、キラルな化合物のエナンチオ純度を決定する
ための簡単で素早い方法の発達に対する重要は増加している。この目的へのアプローチの一つにNMR分光法を用いたNMRキラル
溶媒和剤(CSA)の使用がある。これまでアミン、アミド、アルコール、芳香族化合物などに対するキラル溶媒和剤は数多く報告され、さ
らにカルボン酸に対する報告もここ数年で増加している。当研究室でもカリックス・アレーン型アミンホスト(3)や30員環菱形アミンホス
ト(1)がマンデル酸誘導体に対して有用であることを報告している。しかしながら、アミノ酸のような
複雑な構造を持つカルボン酸誘導体に有用なキラル溶媒和剤については報告例が少ない。そ
30員環
46員環
こで、当研究では30員環の菱形アミンホスト(1)をサイズアップした46員環のキラルな菱形大環
状アミン(2)を新たに合成し、アミノ酸誘導体に対する有用性をホスト(2)と比較・検討を行った。
1
2
3
X
Me
X
NH
HN
NH
HN
NH
HN
NH
HN
合成
NH2
CHCl3
X
CHO
HN
(R,R,R,R)-
HN
NH
NH
HN
NH
HN
rac-
(R,R,R,R)-2bのX線構造
キラルシフト実験
HN
HN
NH
X
NH
HN
NH
HN
西
1
O
O
Me
Me
O
N
H
Me
Me
O
N
H
2a(X=O)
2b(X=CH2) 2c(X=CHOH)
(ppm)
(ppm)
(ppm)
(ppm)
0.104
n.s.b
n.s.b
n.s.b
2
3
COCH3
COCH3
4
COCH3
CH3
6
CH3
NH
NH
0.008
0.040
0.040
0.030
0.061
0.032
n.s.b
0.046
0.022
n.s.b
n.s.b
n.s.b
0.027
0.043
0.208
0.070
n.s.b
n.s.b
n.s.b
0.050
0.048
0.214
0.052
n.s.b
n.s.b
0.005
5
0.008
0.004
0.041
0.017
0.020
0.061
n.s.b
0.019
0.037
n.s.b
n.s.b
0.011
0.005
Me
O
N
H
O
COOH
O
O
N
H
COOH
Me
Me
O
COOH
Me
N
H
COOH
11
COOH
14
n.s.b
CH3
n.s.b
n.s.b
0.041
0.036
0.057
0.169
n.s.b
0.014
0.011
0.003
NH
0.034
0.022
0.020
0.166
0.025
13
tert-Bu
0.009
0.011
0.003
tert-Bu
n.s.b
n.s.b
n.s.b
0.036
0.007
14
0.085
0.054
NH
0.080
0.042
0.189
0.181
0.113
tert-Bu
n.s.b
n.s.b
0.009
0.014
n.s.b
16
Me
O
CH3
CH3
15
O
N
H
COOH
8
N
H
COOH
12
Me
Me
Me
O
O
O
N
H
COOH
15
Me
O
OH
(f) 0.25 eq.
=0.091
(e) 0.2 eq.
=0.090
(d) 0.15 eq.
=0.092
エナンチオ純度の決定
H
S
100 %ee
(R,R,R,R)-
NH
H
H
O
HN
NH
HN
HN
O
80 %ee
R
S
60 %ee
R
S
40 %ee
R
S
R
S
R
S
O
N
Me
Me
9
10
20 %ee
O
OH
O
H
H
Host:Guest=１:4
R2 = 0.996
0 %ee
Me
Me
16
%ee(prepared)
Guest
無
13
COOH
COOH
S
ホストゲスト比1:4のとき、
マンデル酸のCαHプロト
ンに対して、エナンチオ
マー間でのシフト距離の
違いの最大値である
ΔΔδmax = 0.091 ppmを
示した。
(a) none
1b(X=CH2)
Signala
MHz, [Host]=4mM, [Guest]=16mM
n.s. = not split.
Me
N
H
N
H
R
(c) 0.125 eq.
=0.081
(b) 0.1 eq.
=0.066
a
400
b
10
O
O
O
Me
4
7
COOH
9
COOH
>300 ℃
n.s.b
12
Me
N
H
6
Me
N
H
O
Me
3
Me
O
COOH
5
O
COOH
2
Me
N
H
Me
N
H
41 %
複
Me
関
COOH
(R,R,R,R)-2c (X=CHOH)
ΔΔδ(ppm)
Me
O
Me
N
H
>300 ℃
1a(X=O)
11
Me
断
O
>300 ℃
49 %
(ppm)
8
(R,R,R,R)-2
a: X=O; b: X=CH2; c: X=CHOH
Guest
Me
33 %
(R,R,R,R)-2b (X=CH2)
COCH3
7
X
(R,R,R,R)-1
a: X=O; b: X=CH2
(R,R,R,R)-2a (X=O)
=0.065
。
X
NH
(g) 0.3 eq.
写
・転
X
(h) 0.4 eq.
=0.030
Mp
1
Entry
Host
(i) 0.5 eq.
=0.012
%ee(observed)
大
学
先
O
(20 mM in CDCl3)
(j) 0.6 eq.
none
[M+H]+= 917.8 [(R,R,R,R)-2b]
[M+H]+= 949.5 [(R,R,R,R)-2c]
Yield
COOH
Guest
Host
X
1.4-dioxane
Me
X
a: X=O; b: X=CH2; c: X=CHOH
H
(R,R,R,R)-2
a: X=O; b: X=CH2; c: X=CHOH
O
HO
H
N
OH
NH
2) NaBH4, CHCl3/MeOH
OHC
OH
H
N
滴定実験
X
NH2
1) (1R,2R)-
HN
NH
Me
X
a: X=O; b: X=CH2
NH OH HN
※
す
応用分野、実用化可能分野
じ
ま
今回、キラル溶媒和剤として菱形大環状アミンホストを使用し、NMRスペクトル上からアミノ酸誘導体に対して優れた不斉識別能を見
出すことができた。また光学純度の決定に対する迅速かつ、容易な分析技術であることを示した。さらに詳しいホスト・ゲスト相互作用の
様式が判明すれば、医薬品、化学薬品中間体に対する不斉誘導の割合を、迅速かつ容易に決定できる新たな手段としての応用が期
待できる。また、少量の重溶媒、サンプルの使用で測定できるので、クロマトグラフ技術に代わる新たな不斉識別の方法として期待でき
る。
禁
キラル溶媒和剤(CSA)
・ごく少量の重溶媒、サンプル量の使用
・測定が容易で素早い
医薬品、化学薬品に対する環境に優し
く、迅速かつ容易な光学純度決定法
問合せ先： 関西大学 化学生命工学部 田中耕一 TEL：06-6368-0861 E-mail：[email protected]
関人ORDIST
先
端
科
学
技
術
推
進
機
構
社会連携部 産学官連携センター、知財センター