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170 日エンドメトリオーシス会誌
； ：
−
〔一般演題／薬物治療
〕
子宮筋腫，子宮腺筋症に対する Gn―RH agonist sequential 療法の検討
金沢医科大学医学部産科婦人科学講座
高木
弘明，山口
笹川
緒
直孝，坂本
人一，藤田
寿之，牧野田
言
智子
知
毎，治療効果は子宮体部前後径（治療前後）
，
Gonadotropin releasing hormone agonist（以
CA
濃度（治療前後）
，副作用は腰椎骨密度
下 Gn―RH agonist）は子宮筋腫および子宮内
DEXA（dual-energy X-ray absorptiometry）法
膜症（子宮腺筋症）に対し，優れた治療効果を
による BMD（bone mineral density）測定（治
示す反面，顕著にエストロゲン分泌を抑制する
療前後）
，骨型 ALP（alkaline phosphatase）濃
ため，卵巣欠落症状や骨密度の減少を引き起こ
度（治療前後）
，卵巣欠落症の程度（治療毎）
すことが知られている．わが国では投与期間が
を測定記録した．統計処理は Mean±SD もし
ヵ月間と制限されている薬剤であり，そのた
め，治療として用いられる方法は安全に手術を
くは Mean±SE で表記し，
は Mann-Whitney’s U test で検定した．
行うための腫瘍縮小効果を狙った手術前投与法
や，閉経期に近い 歳前後の女性に Gn―RH agonist を投与し腫瘍を温存したまま閉経期に移
成
績
治療成績として子宮体部前後径の縮小率は A
群 ．％，B 群 ．％，P＝ ． ，
行させる閉経逃げ込み療法などが主に行われて
意差は認めなかった（図
いる．
はA群
今回われわ れ は，Gn―RH agonist 投 与 に お
いて治療効果を保持したまま，副作用である卵
群間の平均の差
．％，B 群
）
．CA
の低下率
．％，P＝ ． ，
に有意差は認めなかった（図
（以下 E ）値の
群間に有
群間
）
．平均 estradiol
群間の経時的変化は投与 週
巣欠落症状および骨密度減少の軽減を目的とし
で P＝ ． ， 週 で P＝ ． ， 週 で P＝ ．
て，エストロゲン分泌抑制の軽度な buserelin
と 週以降で A，B 群の間に有意傾向を認めた
徐放性注射製剤を他の Gn―RH agonist と併用
（図
）
．Sequential 療法 （goserelin/buserelin）
の E 経時的変化において 例中
した療法について検討を行った．
例（症 例
， ）が投与 週において大きく E 値が跳
対象と方法
本研究に対し informed consent が得られた
前治療がない子宮筋腫・子宮腺筋症患者 例を
対象とした．Leuprorelin ． mg 単独 投 与 群
（A 群：n＝ ）と（goserelin ．mg
erelin ．mg
n＝ ）を
回）sequential 投与群（B 群：
週間ごとに合計
象の背景を表
回，bus-
Gn―RH
agonist
の 群比較
Gn―RH agonist 群間の背景
A群
leuprorelin
B群
goserelin/
buserelin
P value
回投与した．対
診断名
子宮筋腫 例 子宮筋腫 例
（症例数） 子宮腺筋症 例 子宮腺筋症 例
群に分け，治療
年齢
（M±SD）
．± ．
．± ．
P＝ ．
BMI
（M±SD）
．± ．
．± ．
P＝ ．
に示す．
方法は対象を無作為に下記
表
を行い各検討項目の調査を行った．検討項目は
卵巣機能抑制効果として E 濃度を治療
週間
子宮筋腫，子宮腺筋症に対する Gn―RH agonist sequential 療法の検討 171
SIZE縮小率（P=0.60）
SIZE
［mm］
18.5%
160.0
CA125低下率（P=0.50）
CA125
［U/ml］
15.4%
120.0
53.5%
45.0%
100.0
120.0
80.0
80.0
40.0
104.7
118.5
40.0
82.1
59.5
25.5
0.0
24wL
before
24wL
before
77.9
20.0
0.0
21.2
A群
CA
図
子宮体部前後径の変化（Mean±SE）
Tumor lesions : direction measurement
24wL
before
24wL
before
B群
A群
図
60.0
137.0
B群
の変化（Mean±SD）
Carbohydrate antigen ; CA―
CLEIA
（chemi-luminescent enzyme immuno-assay）
A群
E2pg/ml
B群
180.0
150.0
120.0
P=0.08
90.0
P=0.04
60.0
P=0.11
30.0
0.0
before
4w
8w
12w
16w
20w
24w
A群
95.7
17.8
12.9
17.5
13.7
12.6
12.2
B群
177.9
11.7
12.6
14.8
73.2
39.8
24.3
群間の経時的変化（平均 E ）
Electro chemiluminescence immunoassay（ECLIA）；ECLusys E
reagent
図
Roche Diagnostics Japan
E2pg/ml
700
No.11
600
No.12
500
No.13
No.14
400
323
300
No.15
No.16
253
No.17
200
110
100
23
No.18
100
No.19
22
No.20
0
before
図
ね上がった（図
4w
8w
12w
）
．
骨密度減少率は A 群 ． ％，
B 群 ． ％，P＝ ． と有意差は認めなかった
（図
16w
20w
24w
Sequential 療法（goserelin/buserelin）の E 経時的変化
）
．骨 型 ALP の 増 加 率 は A 群 ．％，B
群 ．％，P＝ ． と有意差を認めなかった（図
）
．Gn―RH agonist 投与における卵巣欠落症
は A 群が 例中
例（ ％）に中等 度 以 上 の
症状を認め，約
週から 週まで続いた．一方，
B 群は 例中
例（ ％）に中等度以上の症状
172 高木ほか
BMD減少率（P=0.38）
BMD
［g/cm2］
4.45%
BAP増加率（P=0.55）
BAP
［µg/l］
3.05%
1.200
15.9%
20.0
10.3%
16.0
0.900
0.600
12.0
1.119
1.072
1.071
1.038
0.300
16.7
13.3
before
A群
24wL
before
24wL
0.0
before
B群
骨密度の変化（Mean±SE）
Dual-energy x-ray absorption（DEXA）method
図
―
lumbar vertebrae bone mineral density
（BMD）
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
Age
40
46
43
49
43
51
44
48
56
54
BMI
27.0
37.8
23.0
22.1
25.6
19.4
23.2
21.6
20.2
28.0
before
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
44
42
53
42
48
54
48
49
51
48
18.5
22.7
24.1
33.3
36.2
28.0
19.7
21.4
27.7
18.4
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
図
A群
24wL
B群
骨型 ALP の変化（Mean±SE）
Bone Specific Alkaline Phosphatase；BAP
CLEIA
（chemi-luminescent enzyme immuno-assay）
Alone
（leuprorelin）
4w
8w
12w
−
＋
＋
−
−
−
＋
＋
＋
−
−
−
−
−
−
−
±
±
＋
＋
＋
−
−
−
＋
＋
＋＋
−
＋
＋
Sequential（goserelin/buserelin）
−
＋
＋
−
±
±
−
−
−
−
＋＋
＋＋
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
＋＋
＋＋
−
−
−
＋
−
＋
16w
＋
−
＋
−
−
±
＋
±
＋＋
＋
20w
＋
−
＋
−
−
±
＋
±
＋＋
＋
24w
＋
−
＋
−
−
±
＋
±
＋＋
＋
＋
±
−
＋
−
−
−
＋
−
±
−
−
−
−
−
−
−
±
−
±
−
−
−
−
−
−
−
±
−
−
卵巣欠落症状
Ovarian deficiency symptom ±＝weak，＋＝medium，＋＋＝heavy
は
erelin 投与時には症状が軽減した（図
く，不正出血の頻度は
）
．
察
おいて卵巣欠落症状は
週から増加し， 週がピークで出現率は高
回投与群（ 例）に
週から増加し， 週が
Sequential 療法投与症例として合阪ら〔 〕
は，
leuprorelin ． mg
回，buserelin ．mg
回投与群（ 例）と goserelin ．mg
ピークで出現率は後述する leuprorelin 投与群
erelin ．mg
/ （ ．％）
，
巣欠落症状は
より低く，不正出血の頻度は
/ （ ．％）
，BMD 減
少率 ．％と報告している．
Gn―RH agonist 単独投与症例として合阪ら
〔 〕は buserelin ．mg
24wL
before
を認めたが， 週から 週にピークを迎え，bus考
11.6
10.3
4.0
0.000
図
8.0
回投与群（
回，bus-
例）において卵
週がピークで，以降減少傾向を
/ （ ．％）と報
BMD 減少率 ．％であった．Leuprorelin ．
示し，不正出血の頻度は
mg
告している．石原ら〔 〕
は，leuprorelin ． mg
回投与群（ 例）において卵巣欠落症状
子宮筋腫，子宮腺筋症に対する Gn―RH agonist sequential 療法の検討 173
（leuprorelinacetate）
によっては切り替え時期に Gn―RH agonist の
作用が
A群
週間維持できない可能性も考えられ
る．し か し，裏 を 返 せ ば，Gn―RH agonist の
血中濃度が低くなることから卵巣欠落症状の軽
Implant（goserelinAcetate） particle（buserelinacetate）
減につながることが理解される．Sequential 療
法における投与
B群
回の分担について良い投与法
は，腫瘍縮小効果を優先するか，また，副作用
軽減を目的にするかにおいて
/ ，
/ 回
を選択すればよいと考える．
図
Gn―RH agonist 製剤による血中濃度推移（約
週間）
森 宏 之：GnRH ア ナ ロ グ 療 法 の 課 題 Pharm
より改変．
Med
； ： ―
結
論
Sequential 療法と 単 独 療 法 の
て，CA
群間におい
低下や腫瘍縮小効果に有意差は認
めず治療の有効性に差はなかった．副作用とし
回，buserelin ．mg
回投与群（
例）に
おいて卵巣欠落症状は ∼ 週で / （ ．％）
を認め，以降は無症状，不正出血の頻度は
/
て起こる卵巣欠落症状は buserelin 投与時より
エストロゲンの減少が緩徐になり改善された．
Sequential 療法は単独療法より骨密度減少が軽
（ ．％）と報告している．
減傾向であり，骨型 ALP 変化が少ないことか
これに対し，われわれの研究では Leuprorelin
ら従来のリュ ー プ ロ レ リ ン 単 独 投 与 法 よ り
単独群と Sequential（goserelin/buserelin）群に
QOL の向上に良い治療法と思われた．
おいて骨密度減少率および骨型 ALP 増加率に
有意差は認められなか っ た が，BMD は A 群
． ％，B 群 ． ％，骨型 ALP は A 群 ．％，
B 群 ．％と sequential 療法において骨量減少
の軽減傾向を示した．
Sequential 療法の 週において大きく E 値
が跳ね上がった症例に関して，森〔 〕が Gn―
RH agonist 製剤による約
移を述べている（図
週間の血中濃度推
）
．Leuprorelin や gosere-
lin の高い血中濃度を維持する製剤に対し，buserelin は
週間の血中濃度の低下が早く，症例
文
献
〔 〕合阪幸三ほか． 種類の Gn―RH agonist 徐放性注
射製剤の臨床効果の比較―血中各種ホルモン動態
からみた評価―．産と婦
； ： −
〔 〕合阪幸三ほか．副作用の軽減を目的とした GnRH
agonist の新しい投与法の開発．HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY
； ： −
〔 〕石原 理ほか．子宮内膜症および子宮筋腫に対す
る GnRH アゴニスト製 剤 使 用 上 の 新 た な 工 夫．
HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY
；
： −
〔 〕森 宏之．GnRH アナログ療法の課題．Pharm Med
； ： −