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まつお
ゆきこ
氏名（本籍）
学 位 の 種 類
松尾 侑希子（長崎県）
博 士（薬学）
学 位 記 番 号
論 博 第 332号
学位授与の日付
平 成 26 年 3 月 20 日
学位授与の要件
学位規則第 4 条第 2 項該当
学位論文題目
高等植物を由来とする腫瘍細胞毒性成分の探索研究
論文審査委員
（主査）
教授
三巻
祥浩
教授
竹谷
孝一
教授
横松
力
教授
平野
俊彦
論文 内 容の 要旨
申請者は天然からの新規抗腫瘍活性成分の探索を目的に，抽出エキスに腫瘍細胞毒
性 が 認 め ら れ た ビ ャ ク ダ ン 科 Santalum album 心 材 ， メ ギ 科 Caulophyllum thalictroides
地 下 部 ，ユ リ 科 Fritillaria meleagris 鱗 茎 お よ び Bessera elegans 鱗 茎 の 成 分 探 索 を 行 っ
た ． そ の 結 果 ， 新 規 化 合 物 38 種 を 含 む 80 種 の 化 合 物 を 単 離 し ， そ れ ら の 構 造 を 明 ら
か に す る と と も に ，腫 瘍 細 胞（ HL-60 白 血 病 細 胞 ，A549 肺 が ん 細 胞 な ど ）と TIG-3 線
維芽細胞に対する細胞毒性を評価し，腫瘍選択性，構造活性相関，アポトーシス誘導
活 性 ，PPAR-γ リ ガ ン ド 活 性 天 然 物 で あ る マ グ ノ ロ ー ル と の 併 用 効 果 な ど を 検 討 し た ．
【 第 1 章 】 ビ ャ ク ダ ン 科 Santalum album心 材 の 化 学 成 分
1, 2)
S. albumの 心 材 (1.0 kg) を MeOHに て 抽 出 し ，減 圧 下 濃 縮 し た ．得 ら れ た MeOH抽 出
エ キ ス は HL-60 細 胞 に 対 し て 細 胞 毒 性 を 示 し た (IC 5 0 2.1 µg/mL)．こ の エ キ ス を Diaion
HP-20 カ ラ ム に 付 し ， 30% MeOH， 50% MeOH， MeOH， EtOH， EtOAcと 順 次 極 性 を 下
げながら溶出させた．このうち細胞毒性を示した画分の成分探索を行い，4 種の新規
α-santalane型 セ ス キ テ ル ペ ン (1-4)，8 種 の 新 規 β-santalane型 セ ス キ テ ル ペ ン (8-15)，
1 種 の 新 規 リ グ ナ ン (20) を 含 む 24 種 の 化 合 物 (1-24) を 単 離 し た ． 単 離 し た 化 合 物
の 構 造 を 各 種 ス ペ ク ト ル デ ー タ の 解 析 ， 化 学 変 換 ， 新 Mosher法 な ど の 適 用 に よ り ， 以
下 の よ う に 決 定 し た ．化 合 物 5 と 16 は 本 植 物 の 特 異 な 香 気 成 分 と し て 知 ら れ て お り ，
今回その誘導体である新規の微量成分を多数同定した．
OH
OH
OH
OH
R
R
OH
OH
CHO
OCH3
OH
OH
OHC
1
2
3 R = CH2OH
7 R = CH3
OH
OH
OH
HO
OCH3
H3CO
H3CO
OH
OH
OH
15
11 R = CH2OH
12 R = CHO
OH OH
H
H
OCH3
O
18
OCH3
OH
OH
23
R
HO
24
OCH3
OH
H
OH
OH
14
OH
16 R = CH3
17 R = CH2OH
OH
13
OH
OH
HO
O
OH
R
22
HO
OH
H
OH
OH
20 (7R,8R) R = OH
21 (7S,8S) R = OCH3
10
9
8
OCH3
OH
OH
OH
OH
OH
R
O 8
OH
OH
OH
O 7
4 R = COOH
5 R = CH3
6 R = CH2OH
OCH3
OH
OCH3
O
19
【 第 2 章 】 メ ギ 科 Caulophyllum thalictroides地 下 部 の 化 学 成 分
3)
C. thalictroides の 地 下 部 を MeOH に て 抽 出 し た ． 得 ら れ た MeOH 抽 出 エ キ ス (IC 5 0
12.1 µg/mL) を S. albumと 同 様 の 方 法 に よ り 分 離 ， 精 製 し ， 4 種 の 新 規 ト リ テ ル ペ ン 配
糖 体 (30, 32-34) を 含 む 22 種 の 化 合 物 (25-46) を 単 離 し た ．
OH
O
H
H
R1O
25
26
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
COOR4
R2
R1O
R2
Ara
Ara
Glc-(1 2)-Ara
Ara
Ara
Ara
Ara
Glc-(1 2)-Ara
Glc-(1 2)-Ara
Ara
Glc-(1 2)-Ara
Ara
H
OH
OH
OH
OH
H
H
H
H
OH
OH
OH
R3
O
R4
H
CHO
H
CHO
H
CH2OH
Glc
CH2OH
CH2OH Glc-(1 6)-Glc
H
CH3
H
CH2OH
H
CH3
H
CH2OH
H
CH3
H
CH3
H
CH2OH
H
H
R2
H
H
R3
R1
O
AraO
H
OH
R1
27 Glc-(1 2)-Ara
28
Ara
R2
H
COOH
OH
H
COOH
H
RO
OH
H
2)-Ara
30 R = Glc-(1
29
H
OH
O
H
H
O
H
RO
R1
R2
R4
R3
42
H CH2OH
Ara
43
OH CH2OH
Ara
44 Glc-(1 2)-Ara H
CH3
45 Glc-(1 2)-Ara H CH2OH
46
H CH2OH
H
Rha-(1
Rha-(1
Rha-(1
Rha-(1
Rha-(1
【 第 3 章 】 ユ リ 科 Fritillaria meleagris鱗 茎 の 化 学 成 分
4)-Glc-(1
4)-Glc-(1
4)-Glc-(1
4)-Glc-(1
4)-Glc-(1
31
6)-Glc
6)-Glc
6)-Glc
6)-Glc
6)-Glc
H
R = Glc-(1
2)-Ara
4)
F. meleagris の 鱗 茎 を MeOH に て 抽 出 し た ． 得 ら れ た MeOH 抽 出 エ キ ス (IC 5 0 13.5
µg/mL) を S. albumと 同 様 の 方 法 に よ り 分 離 ， 精 製 し ， 10 種 の 新 規 ス テ ロ イ ド 配 糖 体
(47-56) を 含 む 18 種 の 化 合 物 (47-64) を 単 離 し た ．化 合 物 47 は ，C-22 位 の 立 体 配 置
が 22S (22β) の ス ピ ロ ソ ラ ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド ア ル カ ロ イ ド (tomatidenol) を ア グ リ
コ ン と す る 配 糖 体 で あ る ．Tomatidenolの 配 糖 体 は ナ ス 科 植 物 か ら 多 く 単 離 さ れ て い る
が，今回のようにユリ科植物から得られることは稀である．
O
R2
R3
H
H
R3
R2
O
H
H
R4
R1O
R3
H(β) H,H
5(6) - ene
5(6) - ene
5(6) - ene
5(6) - ene
H(α) O
S2
S3
S1
S2
S2
S1
O
H
H
H
H
R3
R2
R1
48
49
59
60
61
62
47 S2 CH2 NH
57 S1 NH CH2
58 S1 CH2 NH
R4
H
H
R1O
R1O
R1 R2
R3 R4
R5
O
H
H
H
H
O-Glc
H
OH
O
H
O-Glc
H
R5
R4
R2
R5
H
H
H
OH
H
OH
H
OH
H OMe
H
H
50
52
53
54
64
51
R2 R3 R4
H
H,H H
5(6) - ene OH
5(6) - ene H
5(6) - ene OH
5(6) - ene OH
S1 =
Glc
55
55a
56
63
4
Glc Glc
S2 =
2
2
Rha
Rha
【 第 4 章 】 ユ リ 科 Bessera elegans鱗 茎 の 化 学 成 分
R1O
S3 =
H
S4 =
Xyl
Xyl
R2
H O
H
R3
R1
S2
S2
S4
S4
S1
H
H
H
S2O
H
H
R1 R2 R3
R4
R5
S5 H
O
H
OGlc
H H
O
H
OH
H OH OH H(β),OGlc H
c
O
Gl
H
H
OGlc
4
Glc
S5 = Glc
2
2
6
Glc
Rha
Rha
5)
B. elegans の 鱗 茎 を MeOH に て 抽 出 し た ． 得 ら れ た MeOH 抽 出 エ キ ス (IC 5 0 20.2
µg/mL) を S. album と 同 様 の 方 法 に よ り 分 離 ， 精 製 し ， 9 種 の 新 規 ス テ ロ イ ド 配 糖 体
(65-73) と 2 種 の 新 規 フ ラ ボ ノ イ ド (79-80) を 含 む 16 種 の 化 合 物 (65-80) を 単 離 し
た．
H
R2O
65
66
67
68
69
74
75
R1
OH
OH
OH
OH
H
H
OH
H
O
H
R2
S3
S3
S2
S2
S1
S1
S2
H
R1
R3
H
R2O
H
R3
R4
H
Me
Me
OH
Me
OH
OH CH2OH
H
Me
H
Me
H
Me
R5
H,H
H,H
H,H
H,H
O
H,H
H,H
OMe
O
H
O
H
R1
HO
OH
R4
R5
OH
O-Glc
O-Glc
O
H
O
H
R1
R3
H
70
71
76
77
78
H
R1 R2 R3
OH S3 H
OH S2 OH
OH H H
H S2 H
OH S2 H
H
R2O
H
R1 R2
72 OH S2
73 H S1
H
OH
H
O
79
H
HO
HO HO
S1 =
O HO
O
O
OH
S2 =
OH
O
HO
O
OH
80
HO
O
O
OH
OH
O
HO HO
HO
OH
O
OH
O
HO
O
OH
OMe
O
HO
O HO
O
HO
O
HO
O
HO
HO HO
O
O
OH
HO
HO
OH
HO
S3 =
HO
O HO
O
O
OH
O
HO
O
OH
O
HO
OH
O
HO
OH
【第 5 章】単離された化合物および一部誘導体の腫瘍細胞毒性
OH
1 -5 )
4 種 の 植 物 よ り 単 離 さ れ た 化 合 物 と 一 部 誘 導 体 に つ い て ， 腫 瘍 細 胞 （ HL-60 細 胞 ，
A549 細 胞 な ど ） と TIG-3 正 常 細 胞 に 対 す る 細 胞 毒 性 を MTT 法 に よ り 評 価 し た ． そ の
結 果 ， 22 種 の 化 合 物 が 腫 瘍 細 胞 選 択 的 に 細 胞 毒 性 を 示 し (Tables 1, 2)， 構 造 活 性 相 関
に関する知見が得られた．
α-Santalane 型 セ ス キ テ ル ペ ン の な か で は ，1 が HL-60 細 胞 に 対 し て シ ス プ ラ チ ン に
匹 敵 す る 細 胞 毒 性 を 示 し ， 5， 6， 7 が 中 程 度 の 活 性 を 示 し た ． 側 鎖 の 二 重 結 合 を 還 元
す る と (3b，6b，7b) 活 性 が 消 失 し た こ と か ら ，α-santalane 骨 格 の 側 鎖 の 二 重 結 合 が
細 胞 毒 性 の 発 現 に 必 須 で あ る こ と が 示 さ れ た ．化 合 物 1，5，6，7 で そ れ ぞ れ 24 時 間
処 理 し た HL-60 細 胞 に は ， ア ポ ト ー シ ス に 特 徴 的 な 形 態 的 変 化 と DNA の 断 片 化 ，
caspase-3 の 活 性 化 が 認 め ら れ た ． β-Santalane 型 セ ス キ テ ル ペ ン 16 は 本 植 物 の 主 た る
香 気 成 分 で あ り ， 既 存 の 抗 が ん 剤 が 効 き に く い 接 着 細 胞 (A549 細 胞 ， HSC-2 細 胞 ，
OH
HSC-4 細 胞 ) に 対 し て も 細 胞 毒 性 を 示 し た ． リ グ ナ ン 類 の な か で は ， 側 鎖 に ア ル デ ヒ
ド 基 を 有 す る 20， 21 が HL-60 細 胞 と A549 細 胞 に 対 し て ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 し た ．
Table 1. Cytotoxic activities of 1-24, etoposide, and cisplatin against HL-60 leukemia cells and TIG-3 normal cells
1
2
3
IC50 (µM)a
Compd
HL-60
TIG-3
2.20 ± 0.23 >40
6
>40
>40
6a
>40
>40
6b
3b
4
5
>40
>40
13.8 ± 0.97
>40
>40
>40
5a
5b
>40
>40
>40
>40
Compd
a
7
7a
7b
IC50 (µM)
Compd
HL-60
TIG-3
11.1 ± 0.19
>40
8
0.70 ± 0.08 4.0 ± 0.03
9
>40
>40
10
21.3 ± 0.51
>40
11
>40
>40
12
13
>40
>40
IC50 (µM)
Compd
HL-60
TIG-3
19.7 ± 0.23
>40
14
>40
>40
15
13.0 ± 0.68 11.5 ± 2.06
16
19.9 ± 0.67 13.5 ± 0.49
17
2.10 ± 0.03
>40
12.1 ± 2.15
>40
18
19
IC50 (µM)
HL-60
TIG-3
>40
>40
36.0 ± 2.20
>40
9.90 ± 0.52
>40
11.9 ± 0.41
>40
10.4 ± 0.42
20.3 ± 0.51
38.5 ± 0.55
>40
Compd
20
21
22
23
IC50 (µM)
HL-60
TIG-3
1.50 ± 0.02
>40
4.30 ± 0.13
>40
>40
>40
>40
>40
24
etoposide
>40
0.48 ± 0.03
>40
14.5 ± 1.00
cisplatin
1.76 ± 0.05
2.62 ± 0.18
Date are represented the mean value ± S.E.M. of three experiments performed in triplicate.
ト リ テ ル ペ ン 配 糖 体 の な か で は ，モ ノ デ ス モ シ ド で あ る 25 と 35 が 腫 瘍 細 胞 選 択 的
に細胞毒性を示した．
ス テ ロ イ ド 配 糖 体 の な か で は ， 47 と 58 が HL-60 細 胞 に 対 し て ， 57 が A549 細 胞 に
対 し て 腫 瘍 選 択 的 な 細 胞 毒 性 を 示 し た ． こ の 選 択 性 は ス ピ ロ 環 部 (22 位 ) の 立 体 配 置
が 関 与 し て い る と 考 え ら れ る ． コ レ ス タ ン 型 ス テ ロ イ ド 誘 導 体 55aで 処 理 し た HL-60
細 胞 は ， ア ポ ト ー シ ス に 特 徴 的 な 形 態 的 変 化 と caspase-3 の 活 性 化 を 示 し ， G2/M期 の
細 胞 の 蓄 積 と と も に sub-G 1 ピ ー ク の 上 昇 を 認 め た ． し た が っ て ， 55aは G2/M期 で 細 胞
周期を停止させ，アポトーシスを誘導することが示された．プソイドフロスタノール
型 ス テ ロ イ ド 配 糖 体 73 は 時 間 依 存 的 に ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 し ，A549 細 胞 に 対 し て は
G0/G1 期 に お い て 細 胞 周 期 を 停 止 さ せ ， ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 し た ． プ ソ イ ド フ ロ ス タ
ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド 配 糖 体 類 は 一 般 に 細 胞 毒 性 を 示 さ な い た め ，73 が 腫 瘍 選 択 的 に 細
胞毒性を示したことは興味深い新知見である．
Table 2. Cytotoxic activities of 25-80, etoposide, and cisplatin against HL-60 cells, A549 cells and TIG-3 normal cells
a
Compd
Compd
IC50 (µM)
HL-60
TIG-3
>10
>10
Compd
IC50 (µM)
A549
> 10
47
HL-60
5.00 ± 0.16
26
>10
>10
37
>10
>10
48
5.74 ± 0.10
> 10
27
>10
>10
38
>10
>10
49
> 10
> 10
28
>10
>10
39
>10
>10
50
3.77 ± 0.25
6.83 ± 0.25
29
>10
>10
40
>10
>10
51
> 10
7.57 ± 0.24
30
31
32
33
34
35
>10
>10
>10
>10
>10
6.25 ± 0.36
>10
>10
>10
>10
>10
>10
IC50 (µM)
41
42
43
44
45
46
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
> 10
> 10
> 10
> 10
7.78 ± 0.09
> 10
4.45 ± 0.05
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
1.0
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
65
HL-60
5.41 ± 0.24
A549
4.08 ± 0.14
TIG-3
1.82 ± 0.01
66
> 10
> 10
> 10
72
67
> 10
> 10
> 10
73
3.75 ± 0.11 1.64 ± 0.09
25
Compd
a
IC50 (µM)
HL-60
TIG-3
8.02 ± 0.23
>10
36
Compd
71
52
53
54
55
55a
56
IC50 (µM)
HL-60
> 10
A549
> 10
TIG-3
> 10
> 10
> 10
Compd
TIG-3
Compd
1.0b
57
1.0
> 10
b
58
4.42 ± 0.92
> 10
> 10
59
6.10 ± 0.04
6.53 ± 0.22
1.0
b
1.0
> 10
60
6.77 ± 0.05
4.44 ± 0.09
1.0
61
4.68 ± 0.09
5.19 ± 0.02
b
62
63
64
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
1.0b
> 10
> 10
> 10
77
A549
0.50 ± 0.01
2.02 ± 0.01
78
4.24 ± 0.04
1.29 ± 0.02
> 10
> 10
79
0.43 ± 0.02
1.99 ± 0.06
4.57 ± 0.19
TIG-3
> 10
68
> 10
> 10
> 10
74
3.09 ± 0.13 1.10 ± 0.01
1.12 ± 0.01
80
> 10
> 10
> 10
69
8.05 ± 0.28
3.55 ± 0.07
1.74 ± 0.01
75
4.12 ± 0.20 1.53 ± 0.04
> 10
etoposide
0.32 ± 0.01
4.07 ± 0.23
11.2 ± 1.37
70
6.22 ± 0.04
3.80 ± 0.07
> 10
76
cisplatin
1.23 ± 0.03
2.30 ± 0.04
2.01 ± 0.32
> 10
> 10
> 10
b
b
b
IC50 (µM)
HL-60
6.14 ± 0.14
Date are represented the mean value ± S.E.M. of three experiments performed in triplicate.
IC50 (µM)
A549
TIG-3
7.93 ± 0.16 > 10
HL-60
> 10
IC50 values are less than 1.0 µM.
近 年 ， 種 々 の が ん 細 胞 に お い て ペ ル オ キ シ ソ ー ム 増 殖 剤 応 答 性 受 容 体 (PPAR)-γ が
高 発 現 し ， PPAR-γ リ ガ ン ド の 抗 腫 瘍 活 性 や 抗 が ん 剤 の 増 強 作 用 が 注 目 さ れ て い る ．
そ こ で ， 天 然 物 由 来 の PPAR-γ リ ガ ン ド で あ る マ グ ノ ロ ー ル と ， 腫 瘍 細 胞 選 択 的 に 毒
性 を 示 し た セ ス キ テ ル ペ ン 類 (1，5，6，16，17) お よ び リ グ ナ ン 類 (20，21) と の 併
用効果を検討した．その結果，セスキテルペン類およびリグナン類はマグノロールと
の 併 用 に よ り 濃 度 依 存 的 に HL-60 細 胞 に 対 す る 毒 性 が 増 強 し ，ア ポ ト ー シ ス に 特 徴 的
な 形 態 的 変 化 が 認 め ら れ た ．化 合 物 1 の 細 胞 毒 性 は マ グ ノ ロ ー ル (1 µg/mL) と の 併 用
に よ り 100 倍 以 上 増 強 さ れ ，0.01 µg/mL の 濃 度 で HL-60 細 胞 に 対 し て ア ポ ト ー シ ス を
誘 導 し た ． In vivo 試 験 に お い て も ， マ グ ノ ロ ー ル の よ う な 天 然 物 由 来 PPAR-γ リ ガ ン
ドの併用による腫瘍細胞毒性成分の投与量の大幅な減量が可能であれば，天然由来成
分を用いたがん治療の臨床応用への展開が期待できる．
【研究結果の掲載誌】
1) Phytochemistry, 77, 304-311 (2012); 2) Chem. Pharm. Bull., 58, 587-590 (2010); 3) J.
Nat. Prod., 72, 1155-1160 (2009); 4) Steroids, 78, 670-682 (2013); 5) Phytochemistry, 96,
244-256 (2013)
論文 審 査の 結果 の要 旨
松尾侑希子氏の博士学位論文は，天然からの新規抗腫瘍活性成分の探索を目的に，
ビ ャ ク ダ ン 科 Santalum album 心 材 ， メ ギ 科 Caulophyllum thalictroides 地 下 部 ， ユ リ 科
Fritillaria meleagris 鱗 茎 ， ユ リ 科 Bessera elegans 鱗 茎 の 成 分 分 離 を 行 い ， 単 離 さ れ た
化 合 物 の 化 学 構 造 と ， そ れ ら の HL-60 白 血 病 細 胞 や A549 肺 が ん 細 胞 に 対 す る 腫 瘍 細
胞毒性について述べたものである．本論文は 5 章からなる．
第 1 章 で は ， S. album 心 材 よ り 得 ら れ た 4 種 の 新 規 α-santalane 型 セ ス キ テ ル ペ ン ，
8 種 の 新 規 β-santalane 型 セ ス キ テ ル ペ ン ，1 種 の 新 規 リ グ ナ ン を 含 む 24 種 の 化 合 物 の
構造について述べた．本植物の主たる香気成分に加えて，側鎖部が多様な構造の新規
santalane 型 セ ス キ テ ル ペ ン を 単 離 し ， 二 次 元 NMR を 含 む 各 種 ス ペ ク ト ル デ ー タ の 解
析 ， 化 学 変 換 ， 新 Mosher 法 の 適 用 な ど に よ り そ れ ら の 構 造 を 明 ら か に し た ．
第 2 章 で は ， C. thalictroides 地 下 部 よ り 得 ら れ た 4 種 の 新 規 ト リ テ ル ペ ン 配 糖 体 を
含 む 22 種 の 化 合 物 の 構 造 に つ い て 述 べ た ．メ ギ 科 植 物 は 一 般 に ア ル カ ロ イ ド を 含 有 す
る こ と が 知 ら れ て い る が ，本 研 究 に よ り C. thalictroidesが ト リ テ ル ペ ン 配 糖 体 を 約 0.14
% の 含 有 率 で 含 む こ と が 明 ら か と な っ た ． ま た ， 多 数 の oleanane型 ト リ テ ル ペ ン 配 糖
体 と と も に ， 天 然 か ら の 報 告 例 が 少 な い 2 種 の taraxastane型 ト リ テ ル ペ ン 配 糖 体 を 単
離した．
第 3 章 で は ，F. meleagris 鱗 茎 よ り 得 ら れ た 3 種 の ス ピ ロ ソ ラ ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド ア
ル カ ロ イ ド 配 糖 体 ，6 種 の ス ピ ロ ス タ ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド 配 糖 体 ，6 種 の フ ロ ス タ ノ ー
ル 型 ス テ ロ イ ド 配 糖 体 ，3 種 の コ レ ス タ ン 型 ス テ ロ イ ド 配 糖 体 の 構 造 に つ い て 述 べ た ．
こ れ ら の う ち 10 種 は 新 規 化 合 物 で あ る ．本 植 物 よ り ，ユ リ 科 か ら は じ め て と な る C-22
位 の 立 体 配 置 が 22S (22β) の ス ピ ロ ソ ラ ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド ア ル カ ロ イ ド の 配 糖 体 を
単離した．
第 4 章 で は ， B. elegans 鱗 茎 よ り 得 ら れ た 7 種 の ス ピ ロ ス タ ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド 配
糖 体 ，7 種 の フ ロ ス タ ノ ー ル 型 ス テ ロ イ ド 配 糖 体 ，2 種 の ホ モ イ ソ フ ラ ボ ノ イ ド の 構 造
に つ い て 述 べ た ．こ れ ら の う ち 11 種 は 新 規 化 合 物 で あ る ．本 植 物 よ り ，天 然 か ら の 報
告 例 が 少 な い scillascillin 型 ホ モ イ ソ フ ラ ボ ノ イ ド を 単 離 し た ．
第 3 章 と 第 4 章 で 述 べ た よ う に ，ユ リ 科 の 園 芸 植 物 F. meleagris と B. elegans か ら 新
規性のある天然物が多数単離されたことは，伝承的背景のない園芸植物も新しい医薬
品資源として期待できることを支持するものと言える．
第 5 章では，4 種の植物より単離された化合物ならびに一部誘導体の腫瘍細胞毒性
について述べた．その結果，腫瘍細胞選択的にアポトーシスを誘導し，新規抗がん剤
の シ ー ド 化 合 物 と し て 期 待 で き る α-santalane 型 セ ス キ テ ル ペ ン や ネ オ リ グ ナ ン を 見
出 し た ． ま た ス テ ロ イ ド 配 糖 体 の な か に は ， A549 肺 が ん 細 胞 に 対 し て G0/G1 期 で 細
胞 周 期 を 停 止 さ せ 、時 間 依 存 的 に ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る も の や ，caspase の 活 性 化 を
ともなわずにアポトーシス様細胞死を誘導するものがあった．腫瘍細胞選択的に毒性
を 示 し た セ ス キ テ ル ペ ン 類 と リ グ ナ ン 類 は ， 天 然 物 由 来 の PPAR-γ リ ガ ン ド で あ る マ
グ ノ ロ ー ル と 併 用 す る こ と に よ り ，そ れ ら の HL-60 細 胞 に 対 す る 細 胞 毒 性 が 大 き く 増
強することを見出した．本研究成果は，抗がん剤とマグノロールのような天然由来成
分の併用による新しいがん治療の端緒となるものと評価できる．
以上，本論文は創薬を志向した生物活性天然物化学分野の研究として価値ある新規
知見を十分に含んでおり，博士（薬学）学位論文として適格であることを認める．