「 転写因子NF-kBによる骨代謝調節機構 」 自見 英治郎 氏
Matsumoto Dental University Graduate School of Oral Medicine 1780 Gobara, Hirooka, Shiojiri, Nagano 399-0781, Japan 第 300 回松本歯科大学大学院セミナー 回松本歯科大学大学院 セミナー 日 時： 2014 20 14 年 10 月 21 日 ( 火 ) 17 時 30 分 ~ 19 時 0 0 分 場 所： 実習館 2 階 総合歯科医学研究所セミナールーム 総合歯科医学研究所 セミナールーム 演 者： 自見 英治郎 氏 （ 九州歯科大学歯学部分子情報生化学分野 ・ 教授） 教授 ） タイトル タイトル： 転写因子 NFNF - κB による骨代謝調節機構 による 骨代謝調節機構 転 写 因 子 NFNF - κ B は 、 ５ つ の サ ブ ユ ニ ッ ト [ NFNF - κ B 1(p105/p50 1(p105/ p50) p50 ) , p65(RelA) p65 (RelA), (RelA) , cc - Rel, NFNF - κ B 2(p100/p52)および 2(p100/p52) および RelB] RelB ] の ホモまたは ホモ またはヘテロダイマー または ヘテロダイマーで ヘテロダイマー で 、 炎症の 炎症 の 発症や 発症 や 維持 、 免疫 などの様 生命現象を 応 答 などの 様 々 な 生命現象 を 調節する 調節 する。 する 。 NFNF - κ B の 活性化には 活性化 には、 には 、 ILIL - 1 や TNFα TNF αなどの炎症 などの 炎症 分解を した古典的経路 古典的経路と 性 サイトカインによる を 伴 う p50/p65 を 介 した 古典的経路 と 、 CD40 や リンホトキ サイトカイン による I κ B の 分解 シンβ シンβ などのリンパ などのリンパ器官 形成 に 関 わるサイトカイン わるサイトカインによる NIK（ NFNF- κ B - inducing kinase） kinase） 依 リンパ 器官 の 形成に サイトカイン による NIK（ 存的な 存的 な p100 の プロセシングによる プロセシング による p52/RelB を 介 した非古典的経路 した 非古典的経路が 非古典的経路 が 存在する 存在 する。 する 。 つの研究 グループが NFNFマウスが 破骨細胞の 1997 年 に ２ つの 研究 グループ が NF - κ B1 と NF - κ B2 の ２ 重欠損 マウス が 破骨細胞 の存 在 しない大理石骨病 であることが 明 しない 大理石骨病 を 呈 することを報告 することを 報告 し 、 NFNF - κ B が 破骨細胞形成 に 必須 であることが明 らかとなった。 NFらかとなった 。 我 々 は 、 これまでに NF - κ B の 選択的阻害剤 が 破骨細胞形成 を 抑制し 抑制 し 、 さら に コラーゲン関節炎 コラーゲン 関節炎モデル 関節炎 モデルで モデル で 骨破壊を 骨破壊 を 抑制 することを報告 することを 報告した 報告 した。 した 。 一 方 、 非 古 典 的 経 路 の NIK に 機 能 喪 失 型 変 異 を 有 す る aly/aly マ ウ ス で は 、 NFNF - κ B2(p100)の B2(p100) の 分解 が 起 こらず、 こらず 、 破骨 細胞 数 の 減少 による骨吸 による 骨吸 収 の 低下 と 、 骨形成 の 亢 による骨量増加 められた。 これらの結果 NF進 による 骨量増加 が 認 められた 。 これらの 結果 は 、 NF - κ B の 活性化経路 が 破骨細胞形成 だけでなく、 だけでなく 、 骨芽細胞分化や 骨芽細胞分化 や 骨形成も 骨形成 も 調節している 調節 している可能性 している 可能性を 可能性 を 示唆する 示唆 する。 する 。 そこで我 マウスを することで非古典的経路 非古典的経路の aly/ aly マウス そこで 我 々 は 、 aly/aly を 解析 することで 非古典的経路 の p100 と p52 の 量的変化 が 破骨細胞形成を 破骨細胞形成 を 調節していること 調節 していること、 していること 、 p100 および p52 が 骨誘導因子 (Bone morphogenetic :BMP)受容体 会合することで することで、 protein :BMP) 受容体 と 会合 することで 、 BMP 受容体の 受容体 の 発現量 を 調節し 調節 し 、 骨芽細胞分化 を 制御していることを 制御 していることを明 していることを 明 らかにした。 らかにした 。 さらに、 さらに 、 古典的経路で 古典的経路 で 重要 な p65 が C 末端側 で BMP シ グナル伝達分子 することで、 Smad1グナル 伝達分子 Smad4 の MH1 領域 と 会合 することで 、 Smad1 - Smad4 複合体の 複合体 の DNA 結合 を 抑制し 抑制 し 、 BMP2 BMP 2 による骨芽細胞分化 による 骨芽細胞分化と 骨芽細胞分化 と 骨形成を 骨形成 を 抑制することを 抑制 することを明 することを 明 らかにした らか にした。 にした 。 この様 NF抑制は 骨吸収の 抑制効果と 促進効果を この 様 に NF - κ B 経路 の 抑制 は 、 骨吸収 の 抑制効果 と 骨再生 の 促進効果 を 同時に 同時 に 発揮 できる画期的 できる 画期的 な 創薬につながる 創薬 につながる可能性 につながる 可能性が 可能性 が 考 えられる。 えられる 。 担当： 担当 ： 健康増進口腔科学講座 健康増進口腔科学 講座 吉田 明弘
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