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平成26年度赤十字血液シンポジウム 東北
HIV感染の現状と治療の進歩
国立病院機構仙台医療センター感染症内科
伊藤俊広
2014年11月15日
本論に入る前に
HIVの基本のチェック
HIV感染症
≠
AIDS
HIVは
① レトロウイルスなので・・・
・ゲノム（遺伝子）がRNAである
・逆転写酵素を持つ （RNAを鋳型にしてDNAを合成する）
・ヒトの遺伝子にウイルス遺伝子を組込む
② HIVはCD4+ T リンパ球に感染する。
その中で子孫ウイルスを産生し、
最終的にCD4+ T リンパ球を破壊する。
③ 感染経路：セックス・血液・母子
>90%
25-30%
0.3%
Anal sex
receptive 0.1-0.3% 0.03-0.2%
insertive 0.03%
Vaginal sex
receptive 0.08-0.2%
insertive 0.03-0.09%
感染経路と感染率
プロセッシング＆アセンブリー
protease
インテグレース
翻訳
（ウイルス前駆蛋白合成）
ＲＮＡ
逆転写酵素
侵入→脱殻
Dynamics of HIV-1
• 1日に生産されるHIV-1 粒子
100億個 / 日
• ヒト血清中でのHIV-1 の寿命
7.2時間
• 1日に死滅させる CD4+細胞
20億個/ 日
• HIV-1 を産生するCD4+細胞の寿命
• HIV-1 のライフサイクル
（一般的なT細胞の寿命は4～6カ月）
2.2日
2.6 日/cycle
CD4陽性T細胞数と日和見感染症
歴 史
HIV/AIDS の歴史（１）
1920年台 コンゴKinshasaが HIV-1 subtypeM 流行の起源
1959 イギリス マンチェスターの男性がAIDSで死亡
1969 アメリカの少年がカポジ肉腫で死亡
1977 デンマークの女性医師グレーテ・ラスクがカリニ肺炎で死亡
1978 ザイールの母子が日和見感染で死亡
1979 ドイツのバイオリニストがカポジ肉腫で死亡
ザイールでクリプトコッカス症が急増
1981.6.5 MMWR(疾病週報）がロサンゼルスの同性愛者５人にカリニ肺
炎が発症したことを報告
7.4 MMWRがニューヨークとカリフォルニアのカポジ肉腫とカリニ
肺炎を報告
CNNがテレビとして初めてカポジ肉腫の流行を報道
1982.6 CDCが血液製剤によると考えられるエイズ患者を確認
7 CDCがＡＩＤＳと命名
1983.1 CDCがエイズの異性間感染を確認
.5 パスツール研究所モンタニエらＬＡＶ分離
A phylogenetic tree, based on the complete genomes of primate immunodeficiency viruses. The scale at the bottom (0.10) indicates
a 10% difference at the nucleotide level.
(Prepared by Brian Foley, PhD, of the HIV Sequence Database, Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory.)
HIV/AIDS の歴史（２）
1984
1985
1986
1987
1989
1990
1993
1995
1996
1997
2001
2005
2007
2010
HIV抗体検査法発見
日本で初のAIDS患者
世界のHIV/AIDS 患者２万人以上
抗HIV薬AZT認可。日本でAIDSパニック
薬害AIDS損害賠償訴訟提訴
世界の患者２０万人以上
エイズ治療の拠点病院の整備（通知）
多剤併用療法（HAART）開始
第11回エイズ国際会議(バンクーバー）
薬害AIDS訴訟和解→恒久対策
→ACC、ブロック拠点病院整備
治療薬開発による死亡率低下
新規感染３１０万人
世界の感染者約４０００万人
世界の感染者約３２００万人
世界の感染者約３４００万人（新規感染２７０万人）
プロテアーゼ阻害剤の出現と死亡率低下
Palella F et al. NEJM. 338;13 1998
疫学
世界のHIV流行の現状（2010/2011）
世界的に新規感染・エイズ関連死は減りつつある。
• HIV陽性者数（2010）：３４００万人
2001年より17%増加
• 新規感染（2011）：２５０万人
25か国で2001年比50%以上減少
過去２年間の新規感染減少は新生児が半分
北アフリカ・中東では新規感染増加（2001年比35%増加）
• エイズ関連死亡（2011）：１７０万人
2005年より24％減少
東欧と中央アジアでそれぞれ21％と17％と大きく増加
主要先進国におけるAIDS患者報告数の動向
HIV感染者及びAIDS患者（全国籍）の年次推移
１１０６
７割はMSM
４８４
２０１３
HIV 感染者報告数(全国籍)の地域別年次推移
東北県別エイズ/HIV感染者累積数推移
（非血友病）：総計５０９人（H26.6月末）
600
500
400
300
200
100
平
成
8年
平
成
10
年
平
成
12
年
平
成
１４
年
平
成
16
年
平
成
１８
年
平
成
20
年
平
成
22
年
平
成
平
24
成
年
26
年
6月
末
0
青森
岩手
宮城
秋田
山形
福島
合計
73
55
190
44
46
101
509
東北エイズ/HIV感染者累積数推移
H26.6月
350
40% 48% 30%
33%
289
50%
282
55%
270
249
38.8%
300
250
200
150
227
217220
48.9%
213
206
40%
いきなりＡＩＤＳ％
199
192
181
46.4% 177
167
45.8%47.8% 153
150
23.8%
136
129
30.7%
114
113
HIV
AIDS
102
97
89
84
100
73 62 73
55
49 57
50
H26.6
H24
H25
H23
H21
H22
H19
H20
H18
H16
H17
H14
H15
H13
H12
0
東北のHIV/AIDS累積数
東北のHIV/AIDS累積数（H26.6月）
120
100
80
HIV
AIDS
60
40
20
0
青森
岩手
宮城
秋田
山形
福島
仙台医療センター新患患者数推移
総計262人（血液53、同性156、異性53、女性25）
H26.6月
30
同性性交渉
異性性交渉
血液製剤
25
20
15
10
5
年
25
年
２３
年
２１
年
19
年
17
年
15
年
１３
年
１１
９年
７年
0
当院初診エイズ/ＨＩＶ感染者年齢分布26.6
70
60
血液製剤
50
異性
40
同性
人数
（人）
30
20
10
0
10代
２０代
３０代
４０代
５０代
６０代
年齢
図４
HIV感染者はどのくらいいるのだろうか？
現在は日本のHIV感染者の80%近くがMSM (Man who have Sex
with Men) である。
日本のMSM は 推計：68万3千人
MSMの約4%がHIVに感染している。
（H20年 厚生労働科学研究費補助事業エイズ対策事業費
男性同性間のHIV感染対策とその介入効果に関する研究班報告書より）
宮城県の人口 233万人 、日本の男子6500万
⇒ 宮城県のHIV陽性MSMは（推計） 約1100人
宮城県の全HIV感染者は（推計） 約1330人
⇒ 東北地方のHIV感染者は（推計） 約2400人
実際に今までに確認されているHIV陽性者は
宮城県139人 東北6県で409人
・世界で３４００万人、一部を除き新規感染者は減少
・日本の感染者累計：約２４０００人
・日本の新規感染者（HIV/AIDS）は約１５００人/年
・新規感染者の約７割はMSM（男性同性間sexで感染）
・新規感染者は２０歳～３０歳台に多いが、中高年齢層で
増加傾向
・東北の感染者累計はH２５年末で５０９人
・日本におけるいきなりAIDS率は３０％台、東北では４０％台
で推移しており減少傾向がみられない
→早期診断が成されていない
・HIV検査機会を増やす必要がある。
診断
・早期診断：重要！！
・臨床症状では診断できない
⇒抗体検査が必要
・偽陽性、偽陰性（window period）
⇒検査前後のカウンセリング
IC必要！！
HIV感染症の診断
抗HIV抗体のスクリーニング
（ELISA法、PA法、ECLIA法）
Try
again！
（－）
（＋）
ウエスタンブロット法
感染機会から
3ヶ月以内
（６週間）
感染機会から
3ヶ月以上
（６週間）
HIV感染症陰性
急性期？
以下のうち2本以上が陽性
gp160, gp120, gp 41, p24
NO
Negative
YES
HIV 感染症
CD4 数、 HIV-RNA量 を測定
HIV感染症のトレンド
早期診断、早期治療
早期診断の意義
• 早期治療が可能となり、AIDS発症の他種々の合併
症を減らし長期生存ができる
• 急性期に治療すれば治癒する可能性が・・・
• 早期治療によりHIVウイルス量を減らし、二次感染リ
スク（伝播）を減らせる（treatment as prevention）
• 二次感染者が減れば医療費が低下し経済力が上昇
する（生産性が増す）
HIV感染者１人当たりの生涯医療費は１億円。年間新規感
染者はAIDSを含めて１５００人→毎年医療費が確実に１５００
億円ずつ増加している。
HPTN 052 試験
早期のHIV治療開始は、
パートナーへの感染を96％減らせる
治 療
HIVを検出限界未満に抑制しCD4陽性
細胞を回復させ免疫能の改善を図る、と
同時に慢性炎症を抑制する。
ｃART（Key+Back bone）
・早期治療:
HIVを抑制して免疫を回復させる。
treatment as prevention
・PEP: post exposure prophylaxis
暴露後の感染予防
・PreEP :preexposure prophylaxis
有効だが、問題点も
クラス
核酸系逆転写酵素阻害剤
CBV(1999. 6)：AZT+3TC
EPZ(2005. 1):ABC+3TC
TVD(2005. 4):TDF+FTC
非核酸系逆転写酵素阻害剤
プロテアーゼ阻害剤
略号
薬剤名
ＦＤＡ承認
AZT
ddI
d4T
3TC
ABC
TDF
FTC
Zidovudine
Didanosine
Stavudine
Lamivudine
Abacavir
Tenofovir
Emtricitabine
1987. 3.20
1991.10. 9
1994. 6.24
1995.11.17
1998.12.18
2001.10.26
2003. 7. 2
1987.11
1992. 7
1997. 7
1997. 2
1999. 9
2004. 4
2005. 4
NVP
DLV
EFV
ETR
RPV
Nevirapine
Delavirdine
Efavirenz
Etravirine(TMC-125)
Rilpivirine
1996. 6.21
1997. 4
1998. 9.21
2008.1.18
2011.8
1998.12
2000. 5
1999. 9
2009. 1
2014.8.21
SQV
RTV
IDV
NFV
LPV
ATV
FPV
DRV
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Lopinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Darunavir(TMC-114)
1995.12. 6
1996. 3. 1
1996. 3. 13
1997. 3.14
2000. 9.15
2003. 6.20
2003.10.20
2006. 6.23
1997. 9
1999. 9
1997. 4
1998. 3
2000.12
2004. 1
2005. 1
2007.11
融合阻害剤
ENF
ＣＣＲ阻害剤
MVC
インテグラーゼ阻害剤
RAL
EVG
DTG
日本承認
2003. 3.13
承認なし
Maraviroc
2007. 8. 6
2009. 1
Raltegravir
Elvitegravir
Doltegravir
2007.10.12
2012.8
2013.8.12
2008. 6
2013.3.25
2014.8
Enfuvirtide(T-20)
抗ＨＩＶ薬の歴史①
エムトリシタビン
エファビレンツ
ツルバダ
(エムトリシタビン/テノホビル)
サニルブジン
アバカビル
ネビラビン コンビビル デラビルジン
ジドブジン‘92 ラミブジン
‘98 (ジドブジン/ラミブジン)‘00
テノホビル
‘87 ジダノジン ‘97 ネルフィナビル ‘99
インジナビル
サキナビル
リトナビル
‘11
・核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI)
・非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI)
・プロテアーゼ阻害剤（PI)
‘04
エプジコム
(アバカビル/ラミブジン)
‘05
ホスアンプレナビル
ロピナビル
アタザナビル
14.1.28
抗ＨＩＶ薬の歴史②
マラビロク
スタリビルド
(EVG/COBI/TDF/FTC)
エトラビリン
リルピビリン
‘09
‘07
‘08
ダルナビル
ダルナビル
ラルテグラビル
(300mg)
(400mg)
・核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI)
・非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI)
・プロテアーゼ阻害剤（PI)
・インテグラ―ゼ阻害剤(INSTI)
・侵入阻害剤（CCR5阻害剤）
’12
‘13
エルビテグラビル
テノホビルプロドラッグ
TAF(GS7340)
‘1Y
‘1X
ドルテグラビル
14.1.28
処方変更
１日２回投与
１日１回投与
メリット： 服薬がしやすい
服薬時間の設定がしやすい
ＱＯＬの向上（服薬プレッシャーの軽減）
１日１回１錠投与
アドヒアランスの向上
デメリット： 1回の服用錠数が多い場合がある
飲み忘れの危険性（次の服薬までの時間が長い）
14.1.28
1日1回1錠へ
Atripla
EFV/TDF/FTC
Ｃｏｍｐｌｅｒａ
RPV/TDF/FTC
Stribild
EVG/COBI/TDF/FTC
ConfrontingHIV2012 No.42より
現在の治療
（ DHHS2014年5月1日改訂版より）
第１選択薬剤について（推奨度A1）
組み合わせ
投与回数
EFV + TDF/FTC
QD
EFV + ABC/3TC
QD
RPV/TDF/FTC
QD, STR
DRV/r + TDF/FTC
QD
ATV/r + TDF/FTC
QD
ATV/r + ABC/3TC
QD
RAL + TDF/FTC
BID
EVG/cobi/TDF/FTC
QD, STR
DTG+ABC/3TC
QD
DTG+TDF/FTC
QD
条件
HLA-B*5701 negative, VL<105/mL
CD4>200/mm3, VL<105/mL
HLA-B*5701 negative, VL<105/mL
CrCl>70 mL/min
HLA-B*5701 negative
治療開始時期について
1) 疾患進行を抑えるため
CD4数
推奨度
< 350/μl
AI
350- 500/μl
A II
> 500/μl
B III
2) 感染伝播の予防のため（CD4数に拘わらず）
感染ルート
推奨度
母子感染予防
AI
男女間感染予防
AI
その他
A III
PEP
PEP：今までの成果と8年ぶりのガイドライン改訂
（2013年8月）
●米国および英国ともに、2000年以降は職業的暴露
によるHIV感染の確定例は1例も報告されていない。
TVD+LPV/rによるPEPにより、
職業的暴露によるHIV感染は、
ほぼ100%阻止できると考えられる。
ただし、速やかな対応が大切（ASAP)
Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(9):875-892
推奨レジメと投与法の変更
PEPを行う場合、全例拡大レジメが推奨
Preferred regimen
RAL (アイセントレス) 1回400mgを1日2回
TVD (ツルバダ）
1回1錠を1日1回
Alternative regimens
PEPを全例で3剤併用とした理由
RAL
DRV/r
ETR
RPV
ATV/r
LPV/r
1) 3剤併用のほうが2剤併用よりも高い効果が期待できる
+
TDF/FTC
2) 耐性ウイルスの可能性の観点からは3剤併用が好まし
AZT/3TC
3) 最近の抗HIV薬は安全性、忍容性に優れている。
フォローアップ
フォローアップ期間は4ヶ月に短縮できる
・HIVスクリーニング検査：第４世代検査（抗原＋抗体）を使用の場合
→baseline、6週後、4ヶ月後の3回
・PEP薬の副作用チェックとしてCBC、肝機能、腎機能検査を行う。
→baseline、2週後の2回
事故後PEPのポイント
1. 有効な予防法があることの周知
2. 予防薬への迅速なアクセス
3. 労災のためにも、事故時の抗体検査を忘れ
ずに
（ただし、急ぐ必要なし）
PreEP（preexposure prophylaxis）
• HIVに感染していない人が感染予防のために
抗レトロウイルス薬を服用すること
• 米国のCDC（米疾病予防管理センター）が5月
14日、そのPrEPの実施を推奨するガイドライ
ンを発表
• 具体的には毎日TVD（TDF/FTC）を服用する。
• HIV以外のSTDの予防が当然できないのでコ
ンドームの必要性は変わらない、耐性ウイル
スの問題など存在する。
PrePの対象
・HIVに感染しているパートナーと現在、関係を持っている人。
・最近の検査ではHIV陰性だが、互いに性交渉の相手が一人では
なく、最近6カ月の間にコンドームなしのセックスをしたゲイ男性、
バイセクシャル男性、または性感染症の診断を受けた人。
・HIV感染のリスクが高いと考えられる相手（たとえば注射薬物使用
者、HIVに感染しているかどうか分からないバイセクシュアルの男
性）とセックスをする際、常にコンドームを使っているわけではない
異性愛者の男女。
・最近6カ月の間に違法薬物を注射し、注射器具を他の使用者と共
用した人、または最近6カ月の間に薬物治療を受けている人。
予後と問題
25歳のHIV感染者の推定平均余命
（Denmark Cohort 1995-2005）
years
76歳
60
63歳
50
58歳
40
48歳
51.1
37.8
32.5
30
20
33歳
10
7.6
22.5
0
total
Pre-HAART
(1995-1996)
Early-HAART
(1997-1999)
HCV(-)
Late-HAART
(2000-2005)
General
Population
Lohse N et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95.
診療中のエイズ/ＨＩＶ感染者年齢分布24.7
人数
（人）
年齢
当院初診エイズ/ＨＩＶ感染者年齢分布26.6
70
60
血液製剤
50
異性
40
同性
人数
（人）
30
20
10
0
10代
２０代
３０代
４０代
５０代
６０代
年齢
図４
Three Biggest Problems, Now
• Delay in testing
• Delay in care
• Early drop out
HIV感染症の現状・問題
• HIV感染症の予後改善 →長生き→高齢化
• HIVを検出限界以下にはできるが、リザーバーに
存在し続ける → 治癒しない → 慢性炎症
• ｃARTを一生続けなければならない→副作用
高齢化問題・合併症
• あいかわらず社会の偏見・差別がなくならな
い→解決には時間がかかる。
最後に
①HIVはめったなことでは感染しません。
②すべての医療機関はスタンダードプレ
コーションが実施されている。
③暴露（針刺し、粘膜、傷など）があっても
感染予防手段があり、マニュアルに従え
ばほぼ１００％感染予防が可能である。
HIV感染症と長期合併症
心血管疾患
慢性腎臓病
骨関連疾患
HIV関連神経認知障害（HAND）
非エイズ関連悪性腫瘍
HAND : HIV-associated neurocognitive disorders