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有機ボロン酸を使った
有機ボロン酸を使った
キラル医薬品の迅速合成
キラル医薬品の迅速合成
北海道大学大学院工学研究院
特任准教授 山本 靖典
従来技術とその問題点
技術分野：有機ボロン酸を用いる触媒的付加反応
有機ボロン酸は、酸素や水に安定で工業的に使い易い
クロスカップリング、不斉付加反応など多用される
問題点！
触媒的不斉付加反応に用いる場合
• 幅広い反応に適応できる不斉配位子がない。
• 加水分解が起こり利用できないボロン酸がある。
（電子求引性ボロン酸やヘテロ芳香族ボロン酸等）
新技術の特徴・従来技術との比較
• 高活性キラル触媒の探索・開発
CHIRAPHOS, JOSIPHOS, BIPAM（新規）触媒による高純度キラル化合物の迅速合成を達成
+
CH3
P
BF4
Rh
CH3
P
2+
CH3
P
Pd
CH3
P
NCPh
NCPh
(SbF6)2
CHIRAPHOS触媒
触媒
•
ＪＯＳＩＰＨＯＳ触媒
ＢＩＰＡＭ触媒
触媒反応用高活性ボロン酸の開発
2－ピリジンボロン酸誘導体の触媒反応への利用
トリオールボレート塩
有機ボロン酸の触媒的不斉付加反応による光学活性化合物の合成
1,4-addition/Rh(I) （1997）
O
R
ArB(OH)2
Ar
O
[Rh]-OH
O
Ar-B(OH)2
R
Rh(I) catalyst
enantioselective 1,4-addition/Rh(I)
Ar
（1998）
ArB(OH)2
O
Ar
Ar
O
Rh(I)-BINAP catalyst
H2O
Ar-[Rh]
O
[Rh]
> 95% ee
O
addition to C=O & C=N/Rh(I)（1998） Ar
ArB(OH)2
X
R
[Pd]2+
Ar
H2O
XH
X=O, NR
Ar [Pd]+
Ar
1,4-addition/Pd(2+)（2003）
O
R
O
[Pd]
ArB(OH)2
Pd(II) catalyst
Ar-B(OH)2
R
Rh(I) catalyst
H
O
Ar
+
O
O
R
O
Ar
[Pd]+
H3CO
ロジウムーキラホス触媒の利用
B(OH)2 Rh-CHIRAPHOS
O
触媒
O
+
H3CO
ＢＩＮＡＰ触媒では選択性が悪い
・従来法に比べ光学活性β
・従来法に比べ光学活性βｰジアリール
化合物合成に最適である。
Rh-BINAP
Ph
Ph
P
温度/時間 収率/%
なし
0
-
Et3N
20/5
0
-
KHCO3
20/5
0
-
K2CO3
20/5
94
84
KOH
20/5
99
P
Ph
Ph
%ee
20/5
Et3N, dioxane-H2O, 50 °C（従来法）
Rh-CHIRAPHOS
Me
Me
84
B(OH)2
OR +
FG
Ph
Ph
P
BF4
Rh
84 %ee
P
Ph
Ph
K2CO3, dioxane-H2O, 20 °C
α,β−
α,β−不飽和−
不飽和−β−アリールエステルの場合
O
76 %ee
Rh
・塩基の添加は必要不可欠である。
塩基
BF4
J. Org. Chem
Chem.. 2000, 65,
65, 5951. （従来法）
4-MeC6H4B(OH)2: 37%, 78%ee
FG
O
OR
１９例
平均89%,
平均89%, 88%ee
最高 95%ee
パラジウム触媒不斉付加反応の開発
頻尿治療薬
喘息治療薬
Ar
R
Me
1
R
2
ketone
up to 99% ee
N
OH
95% ee
Tolterodine
パラジウムーキラホス
触媒
O
O
O
OMe
R1
R2
R2
OH
CH3
OH
Ar
R
O
OH
Ar
O
O
高血圧治療薬
indene
up to 97% ee
H
R1
O
R
2
O
H
O
aldehyde
up to 93% ee
P
O
R1
ArB(OH)2
ArBF3K
ArBiAr2
ArSiF3
OR2
OR2
ester
up to 97% ee
Ar
O
R1
O
R1
O
R1
Reagents
O
R2 O
CH3
R1
Ar
NCPh
NCPh
(SbF6)2
R1
CO2H
95% ee
エンドセリン
受容体拮抗剤
2
R1
O
N
P
Pd
O
chromanol
up to 96% ee
O
2+
Ar
O
NR2
NR2
amide
up to 98% ee
94% ee
CDP 840
実用的短段階合成法の開発
ロジウム触媒からパラジウム触媒へ
O
HO
CHO
Br
4 steps
n-C3H7O
CO2Me
n-C3H7O
O
CO2Me
B(OH)2
CO2tBu
CO2tBu ロジウム‐キラホス触媒
55%
70%, 89%ee
2+
O
+
O
CH3
4 steps
CH3
58%
P
NCPh
Pd
NCPh
P
CH3
(SbF6)2
P
BF4
Rh
CH3
P
3 steps
49%
パラジウム‐キラホス触媒
５段階、３８％、９４％ee
ロジウム‐キラホス触媒
８段階、１９％、８９％ee
OMe
OMe
O
O
n-C3H7O
O
OMOM
O
B(OH)2
O
n-C3H7O
CO2R
パラジウム‐キラホス触媒
CO2Ph
70%, 94%ee
エンドセリン拮抗阻害剤
O
３段階
O
OMOM
実用化に向けた取り組み
開発したβｰジアリール電子吸引性基置換化合物を製造する触媒プロセスは
市場ニーズの高い多くの化合物の重要な合成中間体を提供できる。
B(OH)2
O
OR +
FG
O
FG
OR
Bn
n-C3H7O
CO2Me
N
N
CO2t-Bu
OBn
CO2nBu
CO2t-Bu
CO2tBu
CO2t-Bu
O
O
OMe
O
O
OMe
OMe
N
OH
O
n-C3H7O
OMOM
H
N
CO2t-Bu
N
N
OH
CO2H
O
O
O
O
血圧降下剤
OMe
ぜん息治療薬
ぜん息治療薬
過活動膀胱治療薬
キラル二座ホスホロアミダイト配位子の開発
O
R
ArB(OH)2
Rh(I) catalyst
Ar
R
単座から
二座へ
基質適応範囲が狭い
O
幅広い基質適応性
高い触媒活性
イミンへのアリールボロン酸の不斉付加反応による光学活性アミンの合成
NR
R
1
R=
H
O
S
O
Rh(acac)(=)2 (3 mol%)
(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)
ArB(OH)2 (1.5 eq)
DME, 50°C, 16h
O2N
R1
O
S
O
1. Rh(acac)(=)2 (3 mol%)
(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)
COOMe ArB(OH) (1.5 eq), DME, 50°C, 16h
2
NTs
Ts =
O
S
O
N
NHR
Ph
up to 99% ee
O
O
P
N
O
O
P
N
N-Me-BIPAM
O
NTs
2. 1M K2CO3aq (2 ml), 2h
Ar
97-99% ee
頻尿治療薬
K. Kurihara, Y. Yamamoto, N. Miyaura, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 260.
ルテニウム触媒不斉付加反応
ルテニウム触媒不斉付加反応に
反応による光学活性アルコールの合成
よる光学活性アルコールの合成
ルテニウム触媒の開発
ロジウム触媒では選択性が悪い
OH
OH
CHO
PhB(OH)2
Rh
PhB(OH)2
Ru
99%, 43% ee
79%, 94% ee
[RhCl(coe)2]2/Me-BIPAM (3 mol%)
KOH, CH2Cl2/H2O, 30 °C, 16 h
[RuCl2(p-cymene)]2/Me-BIPAM
(3 mol%)
K2CO3, toluene/H2O, 80 °C, 16 h
ＢＩＮＡＰでは反応が進行しない
OH
CHO
[RuCl2(p-cymene)]2/ligand (3 mol%)
+
PhB(OH)2
K2CO3, toluene/H2O, 80 °C, 16 h
Cl
95%, 96% ee
94%, 93% ee
O
N
O
O
P
N
O
O
P
N
(R, R)-Me-BIPAM
O
O
P
N
O
O
P
N
(R, R)-N-Me-BIPAM
Cl
32%, 49% ee
Me
O
P N
O
Me
(S)-Monophos
8%, 13% ee
PPh2
PPh2
(R)-BINAP
不斉配位子ＢＩＰＡＭの効果：幅広いカルボニル化合物に適用可能
O
H
R
+
1.5 eq.
0.5 mmol
O
R
ArB(OH)2
+
ArB(OH)2
H
1.5 eq.
0.5 mmol
O
i
O Pr
R
+
O
0.5 mmol
ArB(OH)2
2 eq.
O
t
H
O Bu
+
O
freshly distilled.
0.5 mmol
O
R
O
N
PG
0.5 mmol
ArB(OH)2
2 eq.
+
[RuCl2(p-cymene)]2 (1 mol%)
(R, R)-Me-BIPAM (2.2 mol%)
K2CO3 (1 eq), toluene/H2O (5/1),
80 °C, 16 h
OH
82-99% ee
[RuCl2(p-cymene)]2 (1 mol%)
(R, R)-Me-BIPAM (2.2 mol%)
OH
R
K2CO3 (1 eq), toluene/H2O (10/1),
60 °C, 16 h
[RuCl2(p-cymene)]2 (1 mol%)
(R, R)-Me-BIPAM (2.2 mol%)
OH
Ar
KF (2 eq), toluene/H2O (10/1)
80 oC, 16h
ArB(OH)2
KF (2 eq), toluene/H2O (10/1)
50 oC, 24 h
α-ヒドロキシエステル
ヒドロキシエステル
CO2R2
R
86-95% ee
RuCl2(PPh3)3 (2 mol%)
(R, R)-Me-BIPAM (2.2 mol%)
KF (2 eq), toluene/H2O (10/1)
80 oC, 16h
抗生物質
Ar
87-99% ee
OH
OtBu
Ar
マンデル酸誘導体
O
88-99% ee
RuCl2(PPh3)3 (2 mol%)
(R, R)-Me-BIPAM (2.2 mol%)
2 eq.
Ar
R
HO Ar
R
O
N
PG
82-99% ee
オキシインドール誘導体
不斉クロスカップリング反応による非ステロイド性抗炎症薬類の合成
パラジウムーＪＯＳＩＰＨＯＳ触媒の利用
ナプロキセン
イブプロフェン
ケトプロフェン
シクロプロフェン フルルビプロフェン
ボロン酸の問題点
・ボロン酸は、脱水三量化しているため正確な量がわからない
・塩基により有機基の反応性を向上する必要がある。
問題点 ２-ヘテロ芳香族誘導体は加水分解が
問題となり触媒反応に使用できない。
トリオールボレート塩の開発
安定性の向上
トリオールボレート塩
正確な量をコントロールでき
塩基による活性化が不要
アミンとのクロスカップリング反応
BXn +
Cu(OAc)2 (10 mol%)
HN
無水溶媒
塩基添加不要
N
MS4A, O2, toluene, r.t.
1.5 mmol
1.0 mmol
K+ O
O B O
反応性の向上
B(OH)2
BF3K
ボロン酸、
トリフルオロボレート
に比べて
２～３倍の反応性
ピリジンボロン酸誘導体のロジウム触媒的不斉共役付加反応
MeO
O
0.5 mmol
N
BX
(2 equiv.)
O
OMe
[Rh(nbd)2]BF4 (3 mol%)
(S)-BINAP (3.3 mol%)
dioxane, 95 °C, 16 h
N
無水溶媒
塩基添加不要
トリオールボレート塩
のみが高収率、
高選択的に反応する。
ee/%
yield/%
*[Rh(nbd)2]BF4/(S
/(S)-BINAP
(5 / 5.5 mol%) was used
Synlett 2009,
2009 994.
２－フリルトリオールボレート塩の触媒的不斉共役付加反応
他のボロン酸誘導体に比べトリオールボレート塩は反応性が高い
トリオールボレート塩を使用することにより反応が進行する。
フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒的不斉付加反応
フリル基の酸化により光学活性アリールグリシン誘導体を合成できる
87％
ボロン酸の反応は
収率、選択性が低い
トリオールボレート塩
無水溶媒、塩基無添加
高選択的に反応
まとめ
トリオールボレート塩により加水分解のため使用が制限されていた
ヘテロ芳香族ボロン酸誘導体が触媒反応に利用できるようになった。
パラジウム触媒
トリオールボレート塩
パラジウム触媒
キラルロジウム触媒
キラルロジウム触媒
ガンマ-ケトカルボン酸
誘導体
銅触媒
キラルロジウム触媒
アリールグリシン
誘導体
クロスカップリング反応
不斉付加反応
想定される用途
キラル触媒による有機ボロン酸の不斉付加反応
開発したキラル触媒反応により高純度の
光学活性化合物の迅速合成が可能
トリオールボレートの使用
有機ボロン酸を用いた触媒反応において使用する
ホウ素試薬の量を正確に計量でき、加水分解によ
る収率低下が問題となる場合、収率が向上する。
実用化に向けた課題
実際の医農薬品合成中間体や具体的な標的分子合成の
応用事例が少ない。
２-ヘテロ芳香族以外のアルキル誘導体や
トリフルオロメチル化物に関しては未解決である。
企業への期待
• 有機合成の技術を持つ、企業との共同研究を希
望。
また、医農薬品を開発中の企業には、本技術の導入
が有効と思われる。
特許実施にあたっては調整が必要
キラル配位子およびトリオールボレート塩は和光純
薬工業㈱より調達することを想定
本技術に関する知的財産権
発明の名称 ：不斉合成用触媒およびそれに用いる配位子、並びにこれらを用いた
不斉合成反応による光学活性化合物の製造方法
登録番号
：特許第4928798
出願人
：科学技術振興機構
発明者
：宮浦憲夫、山本靖典
発明の名称
登録番号
出願人
発明者
：光学活性化合物の製造
：特許第5021248
：科学技術振興機構
：宮浦憲夫、山本靖典、西形孝司
発明の名称
登録番号
出願人
発明者
：有機トリオールボレート塩を含んでなる有機合成用試薬
：特許第5428341
：和光純薬工業株式会社
：宮浦憲夫、山本靖典
発明の名称
出願番号
出願人
発明者
：有機トリオールボレート塩の製造方法
：PCT/JP2012/062906
：和光純薬工業株式会社
：山本靖典
産学連携の経歴
• 2005年-2008年 JST研究成果活用プラザ北海道育成研究
(宮浦憲夫代表）に採択(分担者)
• 2006年-2009年 和光純薬工業株式会社と共同研究実施
2007年7月－ キラル配位子（Ｍｅ－ＢＩＰＡＭ）を販売(2品目）
2009年3月－ トリオールボレート塩を販売（現在４４種類）
• 2010年-2013年 科学研究費補助金 基盤研究Cに採択
「トリオールボレート塩を用いる革新的炭素―炭素結合形成反応の開発」
• 2013年-2014年 JST A-STEP探索タイプに採択
「医薬品合成試薬２－ピリジントリオールボレート塩の開発」
お問い合わせ先
• 北海道大学 産学連携本部
産学連携コーディネーター 須佐太樹
ＴＥＬ 011－706－9559
ＦＡＸ 011－706－9550
e-mail [email protected]
• 北海道大学大学院工学研究院
特任准教授 山本靖典
ＴＥＬ・ＦＡＸ 011－706－6560
e-mail [email protected]