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座長挨拶
松本 主之 先生
岩手医科大学内科学講座
消化器内科消化管分野
東京国際フォーラム 外観（東京駅方面）
東京タワー
東京スカイツリー
東京駅
The 100th General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology
第100回日本消化器病学会総会 ランチョンセミナー 33
IBDにおける
GMAの役割を再考する
−当科における使用経験−
日時
2014年4月26日（土）
12:10∼13:00
会場
PROGRAM
講演 1
東京国際フォーラム
ホールB5-2（第6会場）
講演 2
演者：
演者：
横浜市立大学附属
市民総合医療センター
炎症性腸疾患センター
福岡大学筑紫病院消化器内科
国崎 玲子 先生
抗サイトカイン療法時代における
顆粒球吸着療法（GMA）
の
位置付けを問う
抗 TNF-α抗体の炎症性腸疾
患（ I B D）治療 への臨床応 用
は、従 来 の 治 療 に 革 命を も
たらしたと言っても過言では
ない。再燃・寛解を繰り返す
ために、長い間、難治性慢性
疾患とされてきた I B D で、抗
TNF-α抗体を用いた 抗 サイ
トカイン療法により、速やか
な寛 解 導入、長 期 寛 解 維 持
が 可能になっただけでなく、
潰瘍性大腸炎（UC）において
は、粘膜治癒も含めた完全寛
解 を も目 指 せる 時 代 に なっ
た。そ れ に 伴 い、保 存 的 治
療を選択する症例が増加して
い る現 在、顆 粒 球 吸 着 療 法
（GMA）の 役 割も変化しつつ
ある。今回は、未だその作用
機序が全て明らかになってい
な いが、多 彩 な 効 果 を 示 す
G M Aの今後の役割と可能性
についてお二人の専門家にお
話しいただく。先生方のI B D
診 療 の 一 助とな れ ば 幸 いで
ある。
平井 郁仁 先生
クローン病における
GMAの有効性と可能性
−当科における使用経験から−
共催：
第100回日本消化器病学会総会
講 演 1
抗サイトカイン療法時代における
顆粒球吸着療法
（GMA）
の
国崎 玲子 先生
位置付けを問う
横浜市立大学附属
市民総合医療センター
炎症性腸疾患センター
炎症性腸疾患（IBD）治療は、5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤、ステロイド、チオプリン製剤、カルシ
ニューリン阻害薬、抗 TNF-α抗体製剤、そして血球成分除去療法
（CAP）
を組み合わせた治療ストラテジー
により、今や臨床的寛解のみならず、いかに迅速に、粘膜治癒も含めた完全寛解（deep remission）を
目指すかという時代になった。そのような中、我が国で開発されたCAPは、白血球を物理的に吸着除去
するということだけでは説明しきれない効果を示し、また、高い安全性を有しており、IBD 治療の重要な
治療選択肢のひとつと考える。
イドナイーブ例においては、GMAによりステロイド回避が
未知の可能性を持つGMA
血球成分除去療法（CAP）の一つである顆粒球吸着療法
（GMA）は、酢酸セルロース製ビーズが充填されたカラムに
血液を通過させることで、活性化された顆粒球や単球をビー
可能となる例もある。
図1
GMA症例 ステロイドナイーブ・高齢・メサラジン不耐
80歳発症 ＵＣ
（左側結腸炎型、中等症）
メサラジンアレルギー あり内服不可
注腸療法は上手く行えず
→ GMAにて速やかに寛解導入
ズに吸着させ除去する方法である。量的に活性化白血球を
除去することによるものだけでなく、吸着されずにカラムを
通過した白血球に質的な変化をもたらすことにより、炎症反
GMA
応の抑制、抗炎症作用の誘導、活性化白血球のアポトーシ
ス誘導による再生機構の活性化などの作用を示すことが分
かってきているが、その作用機序は、まだ全ては解明され
ておらず、未知の可能性を秘めた治療法といえる。
ステロイド減量・回避も可能に
06/3
されていない。また、ブラッドアクセスが確保できれば治療
可能であり、1 回の治療時間は約60分で血液流速 30mL ／
分と少いことから、クリニックでも安全に施行可能である。
また、GMAによりステロイドの減量・回避が可能となる
5
8
12
08/4
5-ASA
（2000mg/日）
ステロネマ注腸
排便回数
13
10
Hb（g/dL） 13.2
12.3
11.6
12.1
13.2
Alb
（g/dL） 3.5
3.5
3.4
3.7
3.7
4.5
0.2
0.0
0.2
0.0
CRP（mg/dL）
14.2
顕血便
＋
++
＋
－
－
－
多関節痛
＋
+++
++
＋
－
－
出典：横浜市立大学附属市民総合医療センター炎症性腸疾患センター
GMAの最大の利点は安全性であり、免疫を抑制する治療
法ではないため、これまでに重篤な有害事象の発現は報告
臨床経過
症例 1
図2
症例 1
GMA前後の内視鏡所見
GMA前
ステロネマ
注腸療法中
ことも大きなメリットである。症例1は、
ステロイドナイーブ、
メサラジン不耐の80 歳発症、潰瘍性大腸炎
（UC）
症例。ステ
ロネマ注腸を処方するも、高齢でうまく使用できず、中等度
GMA後
以上の活動性が持続していたが（図1）
、GMA施行により速
やかに寛解導入に成功し、その後10 年以上、無治療で寛解
が維持されている（図2）
。GMAはステロイド依存 UCにお
けるステロイド減量効果が多く報告されており、またステロ
2
10 年 以 上 無 治 療 で 寛 解 維 持
出典：横浜市立大学附属市民総合医療センター炎症性腸疾患センター
上乗せ効果や
ブリッジ療法としての役割も
図3
大腸粘膜 CMV 陽性患者 31 例の臨床経過
ＣMV-DNA陽性
GMAは1回の治療のみで効果を求めるのではなく、複数
回治療を重ねることにより、効果が高まる治療法である。そ
抗ウィルス剤
より早くGMAの効果が期待できる。しかし、広範囲粘膜脱
症合併例に対しての治療報告はあるが、添付文書上は感染
GMA
IMT
寛解
症には禁忌とされている。しかし、感染症合併例でGMAが
N=33
寛解
N=9
N=7
IMT
N=6
結腸切除
N=5
寛解
N=5
結腸切除
N=2
寛解
N=31
寛解
N=4
結腸切除
N=3
施行可能となれば、さらに応用の幅が広がるため、感染症
強力免疫抑制療法
N=4
N=11
落型などの高度重症例では、集中治療でも有効性は低いと
N=33
結腸切除
N=27
して、治療早期より、週 2回の集中治療を行うことにより、
される。また、感染症合併例に対しては、現在一部の感染
ＣMV-DNA陰性
N=31
N=2
合併例への適応について、今後検討が必要である。
Yoshino T, Nakase H, et al. Digestion. 2011;84:3-9
また、他の治療選択肢同様、治験等で安全性が確立され
ているわけではないが、GMAの特性上、小児や高齢者、担
症例2は、2011年に中等症のUCを発症後、前医にてプレ
癌症例、易感染例、妊婦、腸管外合併症症例などが GMA
ドニゾロン（PSL）5~40mg／日を2 年以上投与されており、
の適応となり得る可能性がある。また抗サイトカイン療法を
減量したところで再燃し当科に紹介となった。CMV抗原血
行っている症例への上乗せ効果や、チオプリン製剤の効果
症（アンチゲネミア）は陰性であった。内視鏡所見でCMV感
発現までのブリッジ療法としても有効性が期待でき、今後
染が疑われ、ガンシクロビルを投与したところ、速やかに解
の検討が必要である。
熱し、CRPも低下したが、低栄養、下痢、関節痛が遷延した。
GMAを施行したところ、当初PSLの離脱症状と考えていた
活動期UCの約３割に
CMV再活性化の可能性
強い関節痛の症状もGMA後に消失し、PSLを全量中止可
能となった。その後、関節痛もなく再燃せずに経過している
（図4）
。
サイトメガロウイルス（CMV）はステロイド投与により再
活性化されると言われているが、ステロイド投与をしていな
図4
症例 2
くとも、CMVが再活性化していると思われるUCを少なか
臨床経過
らず経験する。CMVは炎症を餌にして増殖し、さらに再活
入院
退院
性化したCMVはマクロファージを炎症表現型に変化させる
14/3
4
ことが報告されている。福知らは1）、活動期 UCの 3 割が
CMV陽性で、それらの症例にも問題なくGMAにより加療
可能だったことを報告している。すなわち、活動期UCでは、
我々が思っている以上にCMVが再活性化している可能性が
4000
5-ASA
（mg）
1.25
PSL（mg）
ガンシクロビル
ある。さらに、以前は成人のほとんどが CMVに既感染であ
るとされてきたが、現代の20 代の日本人では、CMV未感染
が半数以上を占めるとする指摘もあり、ステロイド投与中に
初感染を起こすと重篤化する可能性を指摘する意見もある。
CMV陽性のUCに対する
GMAの高い寛解導入率
吉野らは、単球やマクロファージがリザーバーとなって、
GMA
排便回数
5
6
4
4
10.5
Hb（g/dL） 8.4
7.9
7.2
Alb（g/dL） 2.9
2.4
2.4
CRP
（mg/dL） 5.66
5.89
2.28
関節痛
+++
+++
+++
+++
体温
39.5
38.8
37.0
36.8
1
11.2
11.1
11.2
2.8
3.3
3.8
0.69
0.1
0.1
++
+
－
36.5
36.7
36.7
出典：横浜市立大学附属市民総合医療センター炎症性腸疾患センター
CMVを局所に運んでいるという仮説から、GMAが CMV陽
性 UCに有効なのではないかとして、抗ウイルス療法後の治
療としてGMAと免疫抑制療法（I MT）を比較した結果を報
症例3は、30歳代男性でB型肝炎既感染のUC症例である。
5-ASAとPSLの大量静注療法でも、1カ月以上発熱が続き
告している（図3）
。それによると、寛解導入率はGMA群で
当科に転院。経過から5-ASAアレルギーを疑い中止したと
54.5％に対し、IMT 群で 44.4％で、さらに、GMA群におい
ころ解熱。さらに前医の内視鏡時の生検で、円形潰瘍から
て CMV再活性化が認められたのは 0%であったのに対し、
CMV封入体が確認され、CMV感染の併発が強く疑われた
IMT 群では 55.6％であったことから、CMV陽性UC 症例に
ため、ガンシクロビルを併用し、PSLを減量。2 週後の内視
対して、抗ウイルス療法後のGMAは有用としている。
鏡所見で潰瘍部の上皮化を確認し、退院となった。
3
しかし、退院後に長期入院を理由に職場を解雇され、さ
活動も重なったことで UC が再燃。ロイケリンとPSL 30mg
保存的治療を継続する症例の増加に伴い
GMAの施行数は増加
／日を併用するも無効で、内視鏡で活動性の炎症を確認し
UCに対する免疫抑制療法の進歩により、本邦における
た。再就職を1ヵ月後にひかえ、何とかそれまでに寛解導入
UCの手術回避率はここ数年で飛躍的に向上した。それは同
して欲しいとのことであった。再就職先の研修などの関係
時に保存的治療を継続する症例が圧倒的に増加したという
で、平日に大学病院に通うことは難しく、行える治療には限
ことである。しかし、UC の 3 割に CMV感染が合併する可
界があり、CMV感染のリスクを十分説明した上で、PSLを
能性があり、免疫抑制療法で逆に悪化や難治化する症例も
50mg／日に増量したが無効であった。CMV 感染の既往が
あるということを念頭におき、再燃のたびに最適な寛解導
あり、B型肝炎既感染であることから、これ以上の免疫調節
入治療を選択する必要がある。ステロイド抵抗性のUCに、
らに子供の嘔吐下痢症に感染、同時期に PSL中止と就職
薬は使用困難と判断。治療方針を切り替え、GMAを施行し
GMAは第一選択として利用し得る安全で重要な治療選択肢
た（図5）
。GMA3回終了後より、急激に排便回数が減少し、
であると考える。抗サイトカイン療法が複数登場する中で、
その他の臨床検査値も速やかに改善した。
我々の施設ではCAP施行数は増加しているが、大学病院だ
図5
症例 3
14/1
3
20
PSL
（mg）
25
イムラン
（mg）
けでは対応しきれないため、透析病院やクリニックとの病病
再燃前後の臨床経過
CS
30
連携、病診連携の体制整備を進めている。
再就職
4
1）Fukuchi T, et al. J Crohns Colitis. 2013; 7: 803-11
50
50
0.2
0.1
ロイケリン
（100mg/g）
GMA
排便回数
3
Hb（g/dL） 11.7
2
2
13.4
2
10
14.2
14.1
15
10
14.3
5
2
15.4
Alb（g/dL） 3.4
4.0
4.1
4.2
3.8
3.8
CRP（mg/dL） 0.27
0.95
0.54
1.07
0.18
0.03
腹痛
－
＋
＋
＋＋
＋
－
顕血便
－
－
－
＋
＋
－
出典：横浜市立大学附属市民総合医療センター炎症性腸疾患センター
4
講 演 2
クローン病における
GMAの有効性と可能性
平井 郁仁 先生
—当科における使用経験から—
福岡大学筑紫病院
消化器内科
クローン病
（CD）
の治療は、以前は栄養療法が中心であったが、現在では抗TNF-α抗体が中心的な存在
となっている。その中で、CD治療指針での顆粒球吸着療法（GMA）は、中等症から重症のCDの寛解導入
療法として位置付けられており、栄養療法および既存の薬物療法が無効または適用できない、大腸病変に
起因する明らかな臨床症状が残る症例が適応とされている。言わば GMAはUCでは治療の主役ともなり
得るが、CDでは名脇役といった治療法である。今回は当科における臨床経験から、CDに対するGMA併
用の有効性についてご紹介する。
中等症以上のクローン病に
高い臨床効果
クローン病
（CD）
に対する顆粒球吸着療法
（GMA）
の効果に
ついては、2003年に当科の松井1）らが、症例数は7 例と少な
いものの、臨床効果が 70％と、高い有効性を報告したのが
最初であり、その後、福田2）らによる21 症例での多施設共
同試験にて、52％という臨床効果が得られ承認に至ってい
る。その他、海外でもレトロスペクティブな報告が複数あり、
図1
当科におけるCD に対するGMAの適応
現時点での当科での考え方
（原則として大腸に主病変を有する）CD患者で、
１. 抗 TNF-α抗体の効果減弱例
２. I F Xもしくはステロイドなど他治療への不耐例
３. 他治療での効果不十分例
４. 合併症併存例、免疫能低下例、高齢者
60 ～ 85％と高い有効性が示されている。しかし、米国では
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
2013 年 に Sands 3）らが、shamカラムを用いた比較試験で、
GMA群とsham 群で有効率に差がなかったという結果を報
第に十分な効果が得られなくなる2 次無効例は少なからず
告したことから、米国でのGMAの承認は苦戦を強いられて
存在する。当科でのIFX投与を行った324例のデータでは、
いる。ただし、この報告のサブ解析で、活動性が高い症例
維持投与を行った230例中33.5％が 2 次無効例となることが
では、GMAが有効であったことが示されており、中等症以
示された（図2）
。これらの2次無効例に対してどのように治
上のCDをGMA併用の対象としている本邦の現状は理にか
なったものと言える。
図2
インフリキシマブ 2 次無効の頻度
I FX 使用324例
30％以上の症例が
抗TNF-α抗体の2次無効例
77 例 経過観察不能・死亡
12 例 エピソディック投与のみ
5 例 自己中断
我々の施設では、大腸に主病変を有するCDの症例で、抗
TNF-α抗体の効果減弱例や、インフリキシマブ
（IFX）
やステ
維 持 投 与 移 行 例 2 3 0 例（ 7 1 . 0 % ）
ロイドなど他治療への不耐例、完全静脈栄養療法（TPN）を
含めたその他の治療での効果不十分例をGMA併用の適応症
例として考えている。また、合併症併存、免疫能低下、高
IFX 継続可能
134例（41.4%）
齢などのリスクがある症例で、大腸に病変があれば、GMA
80% は臨床的寛解維持
の施行を検討している
（図1）
。
実際、抗 TNF-α抗体では、治療を続けていくうちに次
2次無効
77 例
23.8% / 全体
33.5% / 維持
不耐
19 例
5.9% / 全体
8.3% / 維持
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
5
療していくかについては非常に難しく悩むところであるが、
ら、GMA後には173±91.5まで有意に低下した（p=0.0012、
GMAはこのような症例に対しても有用と考える。
Wilcoxon 検 定 ）
。 各 症 例 の CDAI の 推 移 を 見 て みると、
GMA導入前の治療では治療効果が低く、GMA併用により
疾患活動性が低下するのが分かる。全体としてはGMA後の
CDに対するGMA併用による
寛解率は50％
寛解率は 50％、有効率は 65％と、GMAの併用は有用であ
ることが分かる。
（図3）
当科におけるCDに対するGMA併用の臨床成績を紹介す
る。対象は2009 年1月から2014 年1月までで、GMAを施行
したCD 症例 20例。平均年齢は36歳、罹病期間は11.3 年と
かなり長く、大腸型は少なく小腸大腸型が 16 例であった。
CD活動性指標（CDAI）が平均259±78.6と、活動性が高い
図3
短期治療効果 －GMAの寛解率、有効率－
寛解：CDAI＜150
有効：ΔCDAI＞25% 低下
CDAI
450
症例群であった。GMA導入前の治療薬を表1に示す。
中等症
表1
GMA導入前治療薬
全症例とも，GMA導入時併用薬使用（GMA単独例なし）
n=20
治療薬
症 例 数（ 重 複 あ り ）
5-ASA
17（85%）
抗 TNF-α抗体
13（65%）
完全静脈栄養療法
11（55%）
アザチオプリン
8（40%）
栄養療法（≧ 900kcal）
6（30%）
ステロイド
4（20%）
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
有効率
13/20
（65%）
220
軽症
150
寛解
治療前
GMA前
寛解率
10/20
（50%）
GMA後
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
週２回の集中治療では
有効性が高くなる可能性も
有効例と無効例で各種因子に差があるかを比較すると、
性別、罹病期間、病型、腸管切除歴、小腸病変の有無、
GMA 前のCDAI、白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血
上記薬剤が単独、もしくは併用にて治療が行われていた。
これらの対象において、GMAの導入（併用）理由、短期治療
小板、アルブミン、CRP のいずれの因子でも、有効例と無
効例で差は認められなかった。GMA導入前の治療法で有
成績、有効群と無効群の各種因子の比較、週1回法と週 2回
効例と無効例の差を見てみると、GMA導入前の治療が抗
法（保険適用外）の有効性の比較、そして安全性について検
TNF-α抗体であった群で、有効性が低いことが示されたが
討を行った。
（p＝0.04 検定方法：Fisherʼs exact test）
、これはTNF-α抗
GMA導入理由は、抗 TNF-α抗体の効果減弱が最も多く、
体が選択された症例は、より重症な症例が多いということ
その他ステロイド抵抗性、TPN効果不十分、5-アミノサリ
から、重症度に関してバイアスがかかっている可能性が考
チル酸製剤（5-ASA）効果不十分であった（表2）
。全例での
えられた。週1回法と週 2回法の比較では、有意差はないも
GMA治療前後の CDAIの変化は、GMA前の 259±78.6 か
のの週2回で有効率が高い傾向があることが分かった
（表3）
。
表2
表3
GMA導入（併用）理由
導入理由
症 例 数（ n = 2 0 ）
抗 TNF-α抗体効果減弱
13（65%）
週 1 回法と週 2 回法による有効率
有 効 例
ステロイド抵抗性
3（15%）
完全静脈栄養療法効果不十分
2（10%）
5-ASA 効果不十分
2（10%）
週１回法
n=12
週２回法
n＝8
6
7
n=20
P値
0.158
有 効 率
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
6
50.0%
検定方法：Fisherʼs exact test
87.5%
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
また、副作用としては頭痛、倦怠感、鼻閉感など、軽度の
ド40mg／日投与を開始すると、CRPはすぐに低下したもの
ものが発現したものの、重篤なものは認められなかった。
の、CDAI があまり下がらなかったため、早期に TPNを離
脱して食事を開始させること、入院期間を短縮することなど
大腸病変の潰瘍スコアも有意に改善
を目指して、GMAを施行した。
ステロイド40mg／日投与中の内視鏡所見では、かなり幅
の広い潰瘍があり、脆弱性が認められるが、その後GMAを
GMA前後で下部消化管の内視鏡検査を行い、大腸病変
併用し、4回終了した後の内視鏡所見では、まだ再生上皮が
の変化が観察可能であった15 例で、Fukuoka Indexの潰瘍
残ってはいるものの、潰瘍はほとんど治癒しているのが分か
スコア（瘢痕1点、浅い潰瘍 2点、少し幅の広い潰瘍や浅い
る
（図5）
。
潰瘍が点在する場合 3 点、少し幅の広い重症潰瘍や深い潰
瘍 4点）
を用いて潰瘍の変化を評価したところ、GMA前の潰
図5
65歳、男性、大腸型 CD 症例の内視鏡所見
瘍スコアは 3.8±0.4であったのに対し、GMA後では2.8±0.9
と、有意に低下していた
（p=0.016、Wilcoxon 検定）
。
症例を1例呈示する。65 歳男性で、大腸型のCD症例であ
る。2013年 3月から難治性の口内炎を認め、6月に黒色便を
認めた。前医にてCD が疑われ、下部内視鏡検査で多発性
潰瘍が認められた。カプセル内視鏡検査では、小腸にびら
んが認められた。病理組織に特異的所見はなく、細菌培養
でも特に検出されなかった。大腸型のCDと診断され、TPN
が行われた状態で、精査加療目的で当院へ紹介入院となっ
た。すでに TPN が行われていたため、入院時には1日5 行
程度の下痢を認めるのみであった。一般検査所見では軽度
の貧血と低アルブミン血症、軽い炎症所見を認めた。
全体の治療経過を図4に示す。当科に転院後、ステロイ
図4
65 歳、男性、大腸型 CD 症例の臨床経過
5-ASA 3000mg
ステロイド
（mg）
40
35
30
25
20
15 10
アザチオプリン
25mg
完全静脈栄養療法
CDAI
Hb CRP
15 5
300
ステロイド40mg投与中（GMA前）
治療前潰瘍スコア：4点
GMA併用4回終了後
治療後潰瘍スコア：1点
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
治療に難渋するCDで
GMAは有用な治療選択肢
このような臨床的な経験からも、TPNやステロイドなどの
他の治療で、大腸粘膜病変の改善が乏しい場合は、GMAを
追加することで、非常に良い結果が得られると考えている。
10
200
また、内視鏡所見をGMA前後で比較した範囲ではあるが、
GMAには粘膜治癒を促進させる効果があるのではないかと
5
100
CS❷
CS❶
6/20 入院 6/30
7/10
7/20
7/30 退院
出典：福岡大学筑紫病院消化器内科
考えられる。もちろん他の免疫調節薬なども投与している
ので、単にGMAだけの効果とは限らず、さまざまな要素に
よる相乗効果の結果であると思われるが、いずれにしても
寛解率 50％というのは決して軽視できない数字であること
からも、CDに対する併用療法としてのGMAは、実臨床に
おいて有用な治療選択肢になり得ると考えられる。
1）Matsui T, et al. Am J Gastroenterol. 2003; 98(2): 511-512
2）Fukuda Y, et al. J Gastroenterol. 2004; 39: 1158-1164
3）Sands BE, et al. Gut. 2013; 62(9): 1288-1294
7
東京国際フォーラム 地上広場
〒151-0063 東京都渋谷区富ヶ谷2-41-12 富ヶ谷小川ビル
TEL 0120-677-170（フリーダイヤル）
FAX 03-3469-9352
URL http://www.jimro.co.jp
AD201409KSCS
2014年9月作成