1. No category

VOL.37
腎 障 害 時 のTE-031の
NO.1
15
薬 動 力学
腎 障 害 者 に お け るTE-031の
薬 動 力 学 的 研究
瀧 井 昌 英 ・重 岡 秀 信 ・茨 木 一 夫 ・桑 原 健 介 ・向 野 賢 治
福 岡大学医学部第二内科*
(昭 和63年5月25日
受 付)
新 し く 開 発 さ れ た マ ク ロ ラ イ ド系 抗 生 物 質 で あ るTE-031は
る 。 我 々 は,腎
経 口 投 与 し,経
主 と して 腎 よ り排 泄 さ れ る と い わ れ
機 能 正 常 者 と 種 々 な 程 度 の 腎 機 能 障 害 者 の 合 計20名
時 的 に 血 清 中,尿
中 濃 度 をbioassay法
とHPLC法
にTE-031を1回200mg
で 測 定 し,薬
動力学的検討を加
えた。
Bioassay法
で え ら れ たTE-031の
血 清 中 濃 度 の 平 均 よ り算 出 した 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ ー を1
群(Ccr≒100),III群(Ccr≒30),iV群(Ccr≒5)で
比 較 す る と,Cmxは2.02,2.55,3.54μg/
ml,Ke1は0.291,0.148,0.113h-1,AUCは8.89,18,73,36.89μg・h/mlと
した が っ て,Cmax,AUCは
増 加 し,Kelは
に 対 し,III群12.1%,IV群3.3%と
血 清 中,尿
たM-5の
腎 機 能 の 低下 に
減 少 し た 。 ま た6時
減 少 した 。
中 の 代 謝 物 は 腎 障 害 の 程 度 に よ る 差 は な く,主
血 清 中 よ り の 減 衰 はIV群
CcrとKelお
よ びbody
0.0017・Ccrと
間 ま で の 尿 中 排 泄 率 も1群26.5%
た る 代 謝 物 はM-5と
考 え られ た 。 ま
で 著 明 に 延 長 して い た 。
clearance間
に は 正 の,AUC間
に は 負 の 相 関 が え られ,Kel=0.0991+
い う一 次 回 帰 式 が え ら れ た 。 こ れ は 本 剤 の 主 た る 排 泄 経 路 が 腎 で あ る こ と を 強 く 示
唆 した。
上 式 よ り,腎
Key
words:
障 害 者 に お け るTE-031の
TE-031,
Renal
用 法,用
dysfunction,
Pharmacokinetics
新 し く 開 発 さ れ た マ ク ロ ラ イ ド系 抗 生 物 質 で あ るTE
-031は
エ リ ス ロ マ イ シ ソ(EM)の
誘 導 体 で あ る 。EM
は 副 作 用 が 少 な く安 全 に 使 用 で き る 薬 剤1)で
あ る が,肝
腎 障 害 者 に大 量 投 与 す る と耳 毒 性 が 発 現す る と い わ れ
主 と し て 肝 よ り排 泄 さ れ,尿
量 の2.5%4)で
24時
あ る がTE-031は
間 ま で に50%近
中排 泄 は経 口投 与
腎 機 能 正常 者 で投 与 後
くが 尿 中 に 排 泄 さ れ る と い わ れ て
我 々 は,さ
きに 血 液 透 析 患 者 の 体 内 動態 に つい て 報
告6)し た が,今
回,腎
機 能 正 常 者 と腎 機能 障害 者 の合 計
に つ い て 本 剤 の 体 内 動 態 を 検 討 し,腎
障害に応 じ
た 投 与方 法 につ い て も考察 した の で報 告 す る。
1.材
1.対
料
と
群5名
高年齢
群 は 平均 年 齢
高体重の傾向が
とば
らつ い て いた 。
血 清 中 濃 度,尿
TE-031200mgを
皿群 で は8時
中濃度測定
朝 食 前30分
間 ま で,皿
時 間 ま で 経 時 的 に 採 血,採
に 経 口 投 与 し,1群,
群 は12時
間 ま で,N群
は24
尿 した。 検 体 は 採 取 後 速 か に
に 保 存 した 。
濃 度 測 定 は,M.luteus
ATCC
9341を
検 定 菌 とす る 薄
層 デ ィ ス ク法 で 行 な っ た 。 標 準 曲 線 の 作 成 に は,血
度 測 定 は 貯 蔵 ヒ ト血 清,尿
清濃
中 濃 度 測 定 は1/15MPBS
使 用 した 。 同 一 検 体 を 大 正 製 薬 総 合 研 究 所
へ 送 付 し,HPLC法
象
と若 く,皿
均 体 重63.2kgと
(pH7.0)を
方 法
に よ るTE-031お
よび そ の代 謝 物
の 濃 度 も測 定 した 。
ク レ ア チ ニ ン ・ク リア ラ ン ス(Ccr)値
類 し,各
は 平 均 年 齢24。4歳
あ り,Ccrも60ml/min台2名,40ml/min台3名
一70℃
い る5)。
20名
あ り,1群
59.6歳,平
2.TE-031の
る2,3)。
EMは
量 に つ い て も 考 察 した 。
よ り4群
に 分
各 群 の 平 均CcrはTable
1に
示 す ご と く,1群
101。44,II群50.30,III群31.74,IV群5,10ml/minで
*福 岡 市 城 南 区 七 隈7丁
3.薬
動 力学 的 検 討
Bioassay法
で 構 成 した 。
目45番1号
に よ り え ら れ た 血 清 中 濃 度 よ り,NONLIN
プ ロ グ ラ ム に よ るone-compartment
た が っ て コ ン ピ ュ ー タ ー 解 析 し,各
open
modelに
し
人 お よび各 群 の薬 動
CHEMOTHERAPY
16
Table 1. Serum concentration
of 200m
to normal
JAN.
1989
of TE-031 after single oral administration
subjects and to patients
with renal disease
Group I (normal sublects)
(μg/ml)
GroupII
(patients
with mild renal failure)
(μg/ml)
Group III (patients
with moderate
renal failure)
(μg/ml)
Group IV (patients
with severe
renal failure)
(μg/ml)
VOL.37
腎 障 害 時 のTE-031の
NO.1
薬 剤 投 与 後1,5時
力 学 的 パ ラ メー タ ーを え た。
II.成
1.腎
μg/mLま
に よ る 各 人 の 血 清 中 濃 度 をTable
μg/mlのpeak値
1.0時
8時 間 後 も1.22
間 後2.55
は,1.5時
な お0.49
で は1,5時
μg/mlの
μg/ml,12時
間 後3.70
μg/mLの
示
say法
μg/ml,IV群
で
間後 も
各 群 の 平 均 血 清 中 濃 度 を 経 時 的 に プ ロ ッ ト した も の が
ぼ 腎 機 能 の 低 下 に 伴 いpeak値
M-1,
M-7は
各 群 の薬 動 力学 的 パ ラ メー ター をTable
群 で は,薬 剤 投 与 後 約23分
ま り,約74分
機 能 と尿 中排 泄
に 達 し,2時 間23分
薬 剤 投 与 後2時
をみ る のに 比
間 ま で に334.3
し,IV群
17.5 μg/mL,12よ
μg/mlで
μg/mLと
で は2な
り24時
い し6時
間 の12時
間 の4時
は 増 加 した。
間 ま で に17.8%が
の半 減 時 間(T1/2)で
2の
ご と く,1群
では
は15.6%,III群
は
尿 中 に 排 泄 さ れ た の に 比 し,IV
間 ま で に わ ず か4.4%し
か 排 泄 され な か っ
μg/ml
減少す ること
延 長 し,曲 線 下 面 積(AUC)
各 パ ラ メ ー タ ー との相 関
投 与 後6時 間 ま で の 尿 中 排 泄 率 をCcrと
8時 間 ま で に 投 与 量 の30.1%,II群
群 で は24時
後 に最 大 血 清 中 濃 度(Cmax)2.02
上 昇 し,T1/2は
5.Ccrと
あ っ た。
累 積 尿 中 排 泄 率 を み る とTabLe
12時
Cmaxは
間に
3に 示 す 。I
よ り血 清 中 濃 度 の 上 昇 が始
に な る。II群 を除 き,腎 機 能 が低 下 す る に した が って,
高濃 度 の排 泄
間 に わ ず か4.2
で は6時 間 まで に は
剤 力学 的 検 肘
後 の 減 衰 は 緩 徐 とな っ て い る。
では
では 全 成 分が6
検 出限 界 以 下 で あ っ た。
昇 し,以
均 尿 中 濃 度 は,1群
は上
ご と く,1群
て 各 成 分 とも排 泄 の減 少 をみ,IV群
あ る が,ほ
実 測 値 は 示 し て い な い が,平
濃 度 を 加 え た も のは,bioas-
時 間 まで に 尿 中 に 出現 して い た が,腎 機 能 の低 下 に伴 っ
4.薬
残 留 を 認 め た。
間
間後 に血 清 中
でえ られ た濃 度 に近 似 して い た。
Fig.1で
2.腎
含む す べ て の 代謝 物
間後,M-7は24時
占 め て いた 。
尿 中 排泄 はFig,2Bの
間 後 に2.32
高 値 を 示 し,24時
に 存 在 す る薬 物 の73,6%を
な おTE-031とM-5の
与 後1,5
間 後 で0.38
残 留 を 認 め,III群 で は,
間 後0.57
μg/mlと
1に
で は,投
に 達 し,8時
で 減 少 した 。 以 下,II群
μg/ml,
M-6は6時
後 に は検 出 され な か った が,M-5は24時
す 。 各 群 の 平 均 血 清 中 濃 度 は,1群
時 間 で2.07
間 でTE-031を
が検 出 され,M-4,
績
機 能 と血 清 中 濃 度
Bioassay法
17
薬動 力学
のがFig.3Dで
0.821)を
C),排
あ る が,両
対 比 した も
者 は 有 意 の 正 の相 関(r=
示 した。 同様 にtotaL body
泄 速 度 定 数(Kel)(Fig.3B)もCcrと
clearance
(Fig.3
正の相関
A.
た。
3.腎
機 能 とTE-031の
血 清 中 濃 度 比(Fig.2
代 謝物 の体 内動 態
A)は,1群,II群
存 在 す る 主 た る代 謝 物 はM-5お
検 出 さ れ ず,M-4,M.7も
では血 清 中 に
よ びM-1で,M.6は
速 か に 消 失 したOy群
で は,
B.
Fig. 1. Serum concentration
of TE-031 after
single oral administration
of 200 mg to
normal subjects and to patients with renal
disease
Fig 2. Proportion of metabolites in serum and
urine following single oral administration
of TE-031 (200mg) to normal subjects and
to patients with renal disease
18
CHEMOTHERAPY
Table 2. Cumulative
urinary excretion
oral administration
with renal diseases
JAN,
rates of TE-031 after single
of 200mg to normal subjects and to patients
%
を 示 し,AUCはCcrと
Ke1とCcr間
負 の 相 関(Fig.3A)を
認 め た。
に は,Ke1=0.0991+0.0017・Ccr,と
い
う一 次 回 帰 式 が え ら れ た 。
な お 上 式 よ り異 常 に ず れ た2例(Fig.
8お
44.9,
よ び10で
例
た。
of dose
い ず れ もII群
60.0ml/minで,測
い た が,Kelは0.062,0.077
3B)は,症
1989
に 属 し
,Ccrは
それぞれ
定 日 附 近 の 腎 機 能 は 安 定 して
h-1と
異 常 な 低 値 であ
っ
VOL.37
NO.1
腎 障 害 時 のTE-031の
薬動力学
19
Table 3. Pharmacokinetic
parameters of TE-031 after single oral administration
with renal diseases and to normal subjects
Estimated
from
mean
serum
concentrations
<A: AUC>
<C: TOTAL
Fig.3.
Relationship
BODY
between
III.考
<B:
CLEARANCE>
<D: URINARY
pharmacokinetic
parameters
察
本 研 究 を 行 な っ た 目的 は,TE-031の
討
主 な排 泄 経 路 が
し た6)が,本
長 して お り,腎
変化の有無
る。
さ ら に腎 障 害 者 で の安 全 な 用 法,用 量 を検
EXCR13TION (0-6h>
and
creatinine
対 象 者 を腎 機 能 正 常 群,軽 度 腎 障 害群,中 等 度 腎 障 害
群,高 度 腎 障 害 群 の4群 に わ け,そ の平 均 血 清 中 濃 度 よ
open
modelに
した が って解 析 し
た結 果 で は,腎 障 害 が進 行 す る に伴 ってCmaxは
上 昇,
増 加 した。 ま た 尿 中排 泄 も高 度 腎
Ccrに
物 の 体 内 よ りの 消 失 速 度(K)は
数(km)の
い う 直 線 関 係 が 成 立 す る。 本 剤 で は,
Kel=0.0991+0.0017・Ccrと
腎 障 害 の程 度 に よる代 謝 物 の量 的質 的変 動 は な い もの と
考 え られ た 。 代謝 物 の うちM-5は
高 度 腎 障 害 群 で,24
時 間 後 に血 清 中 に 残存 して い る薬 物 の 約75%を
占め て
いた 。 さ きに 我 々は血 液 透 析 患 者 で本剤 の体 内動 態 を検
い う一 次 式 が え ら れ,腎
外
排 泄 速 度 は 小 さ い 値 が え ら れ た 。WELLINGら8)は,EM
で はKel=0.28+0.00085・Ccrと
考 え られ,
腎 外 排泄 速 度 定
和 で 表 わ さ れ る と した 。即 ち,K=km+kr=
km+a・Ccr,と
EMは
よびM-1と
間 と著 明 に延
比 例 す る 腎 排 泄 速 度 定 数(kr)と
で あ る こ とを示 唆 した。
代 謝 物 の検 討 で は,血 清 中,尿 中 の構 成 比 よ りみ て,
に よ るT1/2は6.11
不 全 患 者 で の連 続 投 与 時 の検 討 が望 まれ
障 害群 で は著 明 に 減 少 して お り,本 剤 が 腎 排 泄性 の薬 物
本 剤 の主 た る代 謝物 はM-5お
clearance
剤 のbioassay法
DETTLIら71は,薬
討 す るこ とで あ った 。
KeLは 減 少,AUCは
Kel>
時 間 で あ る が,M-5のT1/2は16.9時
腎 であ る こ とを確 認 し,腎 障 害 の 程 度 に よ り薬 物 代 謝 の
りone-compartment
of 200mg to patients
のKel,尿
中 排 泄 率,Total
の 相 関,AUCはCcrと
031は
記 し て お
り,本
剤 と
排 泄 経 路 が か な り異 な っ て い る こ と と な る 。 本 剤
body
clearanceはCcrと
正
負 の 相 関 を 示 して お り,TE-
主 と し て 腎 よ り排 泄 さ れ る と考 え ら れ る 。
腎 障 害 者 で の 用 法 用 量 を 推 論 す る 場 合 に,維
持量 を 栽
じ る方 法 と投 与 間 隔 を 延 長 さ せ る方 法 が あ る9)。 こ れ を
敷 衛 し てSMITHら10)は,両
法 と も,正
常 者 と腎 障 害者 の
CHEMOTHERAPY
20
Table 4. Dose recommendation
A: Dose-reduction
B:
Kelの
elimination
of TE-031 in patient with renal dysfunction
method
rate
constant
of patient
比 で計 算 で き る と した。 す な わ ち,正 常 者 の排 泄
速 度 定 数 をKel,腎
障 害 者 の それ をKe1と
はF=Kel/Kelで
=F・D,投
with
3)
す る とそ の比
renal
dysfunction
UMSTEAD
あ る。正 常 者 の維 持 量 を200
与 間隔 を12時
10 ml/minの
間 毎 と仮 定 した場 合,Ccr
障 害者 では,12時
す る か(Table
4A),お
加 投 与(Table
4B)す
30
30∼
間 毎 にお よそ100mgと
Intern.
よそ24時
間 毎 に200mgを
Mayo
治 療 され るが,EMは
な る よ うに
重 岡 秀 信,
7)
8)
TE-031,
cin:
30
a
L,
SPRING
kietics
and
kidney
years
Mayo
2)
ECKMAN
deafness
editor).
J
A,
of
use
(second
60:
271•`278,
after
N.
W
clinical
Proc.
R,
JOHNSON
T,
erythromycin
Engl.
J.
R:
Erythromy-
perspective
of
9)
after
two
parts).
disease.
WELLING
perspective
(first
of
after
two
parts).
1985
新薬 シ ンポ ジ ウ
1987
桑 原 健 介,
RYTER
dosage
亀井
G,
律,
滝井
failure
drug
using
Clin
Multiple
dose
patients
Pharmacol.
with
Toxicol.
1970
CRAIG
of
S:
in
Acta.
211•`224,
P
RIESS
R:
292:
W
A,
KUNIN
dosage
data
in
C
patients
derived
Pharmacol
Partial
renal
the
1975
L:
ther
Drug
from
Ther
dosage
Pharmacokinet
SMITH
tics
to
649,
DETTLI
Clin
10)
1985
(letter
Med.
Erythromy-
18:
M:
with
normal
45•`52
,
1976
clinical
Clin.
M
WILSON
and
in
1986
R:
189•`203,
P,
drug
(Suppl):
renal
献
microbial
60:
盛 岡,
subjects.
WASHINGTON
W
clinical
小 坂 博 基,
Prediction
な い。 今 後 の 検討 が待 た れ る。
1)
897-899,
日 本 化 学 療 法 学 会 総 会,
DETTLI
29
間 毎投 与 が 安 全 か も しれ
文
reaction
dysfunction.
use
Proc.
Erythromycin
hepatic
WILSON
and
H:
昌 英: TE-031の
基 礎 的 臨 床 的 検 討 。 Chemotherapy
(投 稿 中)
血 液 透 析 や腹 膜 透 析 で は除 去 され
併 せ 考 え る と,200mgの32時
K
psychotic
146:
A,
clinical
Clin.
6)
な い といわ れ て お り4),我 々 のデ ー タで も本 剤 が 血 液 透
析 で除 去 され るか否 か の結 論 は え られ なか った6)こ とを
of
第35回
追
Med.
J
microbial
5)
れ ば よい こ とに な る。無 尿 の血 液
透 析患 者 は1週 の平 均Ccrが10ml/minと
a
years
ム,
acute
with
WASHINGTON
cin:
上 式 よ り腎 障 害 時 の 本剤 の用 法 また は用 量 を計 算 した
NEUMANN
patients
Arch.
計算で
き る。
mg,投
S,
and
cancer
4)
4(A,B)で
G
ototoxicity
表 わ され,投 与 量 を 減 じる場 合 に は5
与 間 隔 を延 長す る場 合 に はT=T/Fで
もの がTable
1989
method
Interval-extention
Kel:
JAN.
B
in
R,
1:
et
volunteers
function.
29:
887•`893,
al.:
in
126•`134
Cefotetan
with
Antimicrob
1986
renal
,
disease
.
1976
pharmacokinevarious
degrees
Agents
Chemo-
of
VOL.
37
NO. 1
腎 障 害 時 のTE-031の
薬 動 力学
21
PHARMACOKINETIC
STUDY ON TE-031 (A-56268)
IN SUBJECTS WITH VARIOUS DEGREES OF
RENAL DYSFUNCTION
MASAHIDE
TAKII, HIDENODU
SHIGEOKA,
KAZUOhARAGI,
KENSUKE
KUWAHARA
and KENJIKOHNO
Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Fukuoka University
7-45-1 Nanakuma Jonanku, Fukuokashi, Fukuoka 814-01, Japan
We carried out a pharmacokineticstudy on TE-031 (A-56268), a newly developedmacrolideantibiotic, in 20 volunteers with various degrees of renal dysfunction.
TE-031 was given orally at a dose of 200mg, then blood and urine were collectedat selected time
intervals. Serum and urine concentrationsof the drug were determined by agar-disk method, using
M. luteus ATCC 9341as a test organism, or high-performance liquid chromatography.
The pharmacokineticparameters of TE-031 were calculated from the average serum concentrations
obtained by bioassay, according to a one-compartmentopen model. Cmax, Kel and AUC in normal
subjects were 2. 02pernl, O.291
and 8. 89pg .h/ml, while they were 3. 54pernl, 0. 113
and
36.89pg•himl, in patients with severe renal dysfunction (Ccr=5 ml/min). Ccr showed significant
linear correlations with total body clearance, Kel and AUC, giving a linear regression equation of
Kel=O.0991+0.0017Ccr. This strongly suggests that TE-031 is mainly excreted via kidneys.
The cumulative amount of TE-031 excreted in urine over 6 h in normal subjects was 26.5%,of the
dose, but this was as little as 3. 3% in patients with severe renal dysfunction.
The metabolites of TE-031 in serum and urine were not significantly affected by the degree of
renal dysfunction.
Recommendationsfor dosing of TE-031 in patients with reduced renal function are given.