〔千葉医学 89:235 ∼ 241,2013〕 〔 第五回千葉医学会奨励賞 〕 分子イメージングによる変性性認知症の病態解明 島 田 斉 要 旨 増え続ける認知症は大きな社会問題となっているが,現状では病態の差によらず,画一的治療が 行われている。私は異なる背景病理を持つ認知症の,病態評価に基づく新規治療戦略の提案を目的 として,分子イメージング技術を用いた認知症の病態解明に関する研究を行ってきた。研究成果か ら,既存のアルツハイマー病(AD)治療薬が,一部の AD 以外の認知症治療に応用出来る可能性や, 病態に応じたテーラーメード治療を行える可能性を示した。本稿では一連の分子イメージング研究 の成果とその意義について概説し,今後の研究展望についても述べる。 Key words: 認知症,アルツハイマー病,レヴィ小体病,陽電子放射断層撮影(PET) ,voxelbased morphometry(VBM) , アセチルコリン神経系, アミロイドイメージング, テー ラーメード治療 はじめに であること,などの問題点が挙げられる。その上, 認知症は様々な病理像を呈する疾患群であるが, 近年本邦は未曽有の超高齢化社会を迎えてお 現状では背景病理の評価に基づくテーラーメード り,人口の高齢化を反映して,高齢者に多い認知 治療は実現しておらず,画一的な既成の治療法が 症患者数も右肩上がりの増加を続けている。平成 行われているという問題もある。 24年の厚生労働省の推計では,日本には少なくと 一方で近年,MRI や陽電子放射断層撮影(PET) も462万人の認知症患者がいるとされるが,これ を用いた精神神経疾患の画像研究が盛んに行われ は65歳以上では約 6 − 7 人に一人は認知症である てきている。特に PET などの分子イメージング ことを示している。増え続ける認知症は既に大き 技術は,目的とする特定の神経系の機能を評価す な社会問題となっており,認知症の病態解明と, ることが可能なだけでなく,近年では蓄積する異 それに基づく早期診断法,治療法ならびに予防法 常蛋白を可視化することも可能となってきてお の確立は急務である。 り,分子イメージング技術を用いることで,生前 認知症病態に関しては,過去の病理学的検討に に病理学的所見に相応する情報が得られる。さら より,様々な異常蛋白の蓄積や,それに附随した に画像研究においては,臨床評価とほぼ時間差な 複数の神経系の機能障害が明らかにされている。 く脳の状態を評価可能, 死後脳変化の影響がない, しかし,病理学的検討の限界として,生前におけ 同一個人で治療介入前後の状態比較が可能,など る臨床評価と剖検の時点までに時間差があるこ の利点がある。 と,死後脳変化の影響が避けられないこと,さら 私は分子イメージング技術の利点を生かした, には治療介入前後における状態変化の評価は困難 認知症の病態解明とそれに基づく新規治療戦略の 独立行政法人放射線医学総合研究所分子イメージング研究センター分子神経イメージング研究プログラム Hitoshi Shimada: Molecular imaging of neurodegenerative dementia. Molecular Neuroimaging Program, Molecular Imaging Center, National Institute of Radiological Sciences, Chiba 263-8555. Phone: 043-206-3025. Fax: 043-206-4061. E-mail: [email protected] 236 島 田 斉 提案を目的とした一連の研究を行ってきた。特に 認知症の原因として一番多いアルツハイマー病 (AD) ,AD に次いで多い変性性認知症であるレ ヴィ小体病をはじめとするパーキンソン病関連疾 患,万引きなどの反社会的行為を呈することで社 会的にも大きな問題となる前頭側頭型認知症の患 者などを主な対象とした一連の画像研究を行って きた。以下に,今までに行ってきた変性性認知症 に関する分子イメージング研究について代表的な ものを取り上げて紹介する。 Ⅰ.変性性認知症における脳内アセチル コリン神経系機能評価に関する研究 図 1 レヴィ小体病におけるコリン神経系機能障害 健常対象群と比較してコリンエステラーゼ活性が低 下している部位。 PD: パーキンソン病 , PDD: 認知症を伴う PD, DLB: レヴィ小体型認知症 神経伝達物質としてアセチルコリンが関係する 脳内(アセチル)コリン神経系は,記憶力や注意 力などと密接に関係する神経系として知られてい る。我々は一連の研究で,放射線医学総合研究所 で開発された [11C]MP4A [1]ならびに[11C]MP4P [2]という PET トレーサーと PET を用いて,様々 な認知症における脳内コリン神経系の機能評価を 行った。 一連の研究により,様々な認知症において異な る程度でコリン神経系の機能障害が認められるこ とを示した[3-6]。特にレヴィ小体関連疾患にお いては,認知症を伴わず発症 3 年以内の未治療症 例においてすら,後頭葉内側面に強いコリン神経 系の機能障害を認めること,進行期においても認 図 2 コリン神経系からみた治療戦略仮説 知症を伴わない症例においてはコリン神経系の機 コリン神経系機能障害が重度の認知症においては, 認知機能障害へのコリン神経系の関与が大きく,コリ ン神経系を賦活する治療の効果が期待される。 能障害は後頭葉内側面などに限局したままである こと,一方で認知症を伴う症例(レヴィ小体型認 知症(DLB)ならびに認知症を伴うパーキンソ 以上にコリンエステラーゼ阻害薬が病態を改善す ン病(PDD) )においては,ほぼ全脳に及ぶ広範 る可能性が期待され,一方コリン神経系の機能障 で重度のコリン神経系の機能障害を認めること, 害をほとんど認めない前頭側頭型認知症において レヴィ小体病におけるコリン神経系の機能障害の は,コリン神経系は認知機能障害に関与しておら 程度は認知機能障害の程度とよく相関することな ず,コリン神経系を賦活化する治療では治療効果 どを明らかにした(図 1 ) [3]。 が期待し難いという仮説が立てられる(図 2 )。 これらの知見は,既に AD 治療薬として臨床 実際に,前頭側頭型認知症患者ではコリンエステ 応用されている脳内コリン神経系を賦活化する ラーゼ阻害薬による治療は奏功せず,興奮などの 薬(コリンエステラーゼ阻害薬)が,一部の AD 副作用が問題になるとされている[7]。また,AD 以外の認知症治療に応用出来る可能性を示すもの と同等以上の重度のコリン神経系の機能障害を認 と考えられる。すなわち,重度のコリン神経系機 める DLB/PDD においては,コリンエステラーゼ 能障害を認める DLB/PDD においては AD と同等 阻害薬により幻視や認知機能障害などの精神症状 分子イメージングによる変性性認知症の病態解明 237 が著明に改善する例があることが以前から良く知 でにも,DLB/PDD において,Aβ蓄積が生じる られているが,DLB においては,最近ランダム 例では AD 発症のリスク遺伝子として知られる 化比較試験においてもコリンエステラーゼ阻害薬 ApoEɛ4 保因者が多いことや,AD に類似して脳 の有効性と安全性が示された[8]。これらの知見 脊髄液中の Aβ42の低下が認められることなどが は,我々の仮説を支持するものであると考えられ 報告されている[10]。一方で DLB/PDD におい る。 て,一部に傍海馬領域を含む脳萎縮を呈する症例 さらに我々は PET を用いた脳内コリン神経系 がいることや,病初期に認知症を伴わないパーキ の機能評価を用いた,認知症の鑑別に関する研究 ンソン病患者でも,AD 様の脳萎縮を認める症例 も行ってきた。DLB は AD とともに高齢者に多い では,将来認知症が出てくる可能性が高いという 三大認知症の一つである。適切な治療とケアを行 ことも報告されている[11] 。しかし,DLB/PDD う上で,DLB と AD の鑑別を厳密に行うことが重 における脳内 Aβ蓄積と脳萎縮との関連は明らか 要であるが,両者の鑑別は臨床的にはしばしば困 でなかった。そこで我々は,DLB/PDD における 難である。我々は PET を用いて測定した楔前部 [11C]PIB PET で評価した Aβ蓄積と脳萎縮との のアセチルコリンエステラーゼ活性値を指標とす 関連について研究を行った。 ることで,DLB と AD を,認知機能障害が軽度な その結果,DLB/PDD 患者においては40%の患 症例も含めて良好に弁別できることを示し,両者 者で,脳内 Aβ蓄積を認めたが,Aβ蓄積を認め の鑑別診断法を確立した[9]。 る DLB/PDD 群においては AD 群と類似した Aβ 蓄積分布と側頭葉や頭頂葉の脳萎縮を認め,一方 Ⅱ.脳内アミロイド蓄積と神経病態の 関連に関する研究 Aβ蓄積を認めない DLB/PDD 群では,明らかな 脳萎縮を認めなかった。Aβ蓄積を認める DLB/ PDD 群における脳萎縮の分布は,ほぼ完全に(約 AD における特徴的な病理学的変化の一つにβ 95%の領域で)AD 群における脳萎縮の分布と一 アミロイド(Aβ)蓄積がある。脳内の Aβ蓄積 致し,傍海馬領域の萎縮も AD 群と同程度であっ は CT や MRI などには映らず,従来は生前に脳 た(図 3 ) [12]。 内の Aβ蓄積の有無を確認する方法はほとんど存 本研究により,DLB/PDD においては,脳内 在しなかったが,近年の画像研究の進歩により, Aβ蓄積が AD 様の脳萎縮に関連すること,一方 Aβ蓄積を蓄積部位に集積する放射性リガンドを で Aβが蓄積していない DLB/PDD 患者において 用いた PET 検査(アミロイドイメージング)に は,ほとんど脳萎縮を認めないことが明らかに より可視化することが可能となった。 なった。 我々はアミロイドイメージング PET で様々な 認知症患者および健常高齢者における脳内 Aβ蓄 積を評価し,AD における Aβ蓄積の特徴的な分 布は認知症発症前段階の軽度認知機能障害(MCI) の時期から認められること,MCI の時期には, Aβ蓄積の分布の広さや蓄積の程度は AD とほぼ 同程度となっていること,健常高齢者においても 約 2 − 3 割で Aβ蓄積が認められることなどを報 告した。 さらに我々は,DLB/PDD においても,アミロ イドイメージング PET を用いた臨床研究を行っ てきた。DLB/PDD においては,しばしばレヴィ 小体病理に加えて,Aβ蓄積などの AD 様の病理 変化が認められることが知られている。これま 図 3 レヴィ小体病における Aβ蓄積と脳萎縮の関係 PIB 集積(Aβ蓄積)を認める DLB/PDD において は,AD と類似した Aβ蓄積と脳萎縮を認める。一方 PIB 集積(Aβ蓄積)を認めない DLB/PDD においては, 明らかな脳萎縮を認めない。 AD: アルツハイマー病 , DLB: レヴィ小体型認知症 , PDD: 認知症を伴うパーキンソン病 238 島 田 斉 DLB 患者においては,傍海馬領域の萎縮や Aβ 視覚的により良好に判別できる PET 製剤([11C] 蓄積を反映するアミロイド PET リガンドの集積 AZD2184)など[17],各アミロイドイメージン などの AD 様画像所見を認めない症例の方が,コ グ PET 製剤の特性やその特性を生かした,検査 リンエステラーゼ阻害薬による認知機能改善が顕 目的に応じた望ましい PET リガンド選択を明ら 著であると報告されている[13]。これらの所見は, かにした。 Aβ蓄積を認めない DLB 患者における認知機能 障害においては,コリン神経系障害など神経伝達 物質の障害が大きく関与していることを示唆して いるものと考えられる。さらに現在 AD において Ⅳ.マルチモーダルイメージングによる 遺伝性認知症のに向けた研究 は新規治療薬として Aβを標的とした薬剤の臨床 我 々 は Mayo ク リ ニ ッ ク と 共 同 し, 遺 伝 性 治験が行われているが,Aβ蓄積を伴うレヴィ小 認 知 症 で あ る 第17染 色 体 遺 伝 子 に 連 鎖 し パ ー 体病においても Aβが治療標的となり得る可能性 キンソニズムを伴う家族性前頭側頭葉認知症 を示すものと考えられる。 (frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17; FTDP-17) の 未 発 症 Ⅲ.脳内アミロイド蓄積評価の 臨床応用実用化に向けた研究 タウ蛋白(microtubule-associated protein tau; MAPT)遺伝子変異保因者(未発症保因者)と, 年齢・性別を一致させた健常対照における脳内病 PET を用いた脳内 Aβ蓄積評価の臨床応用を 態について,複数の PET 検査や MRI 検査などを 実現させる上での問題点として,検査が長時間に 組み合わせたマルチモーダルイメージングにより なることに伴う問題点(認知症患者は長時間の検 評価・比較をした[18]。その結果,未発症保因者 査に耐えられない,検査中に安静を保持できず体 においては,前頭葉,後頭葉,後部帯状回等にお 動の影響が大きくなるなど)や,動態解析におい いて,中枢神経系における炎症反応を示唆する活 て Aβ蓄積の指標となるパラメータを推定する精 性型ミクログリアの活動を反映するミクログリア 度の問題などが挙げられる。我々は,PET によ PET リガンド([11C]DAA1106)の集積上昇を認 る Aβ蓄積評価における測定時間の短縮と同定パ める症例があり,一部の症例では傍海馬領域の萎 ラメータ数の減少によるパラメータ推定精度の向 縮や線条体におけるドパミン神経系機能低下,頭 上を目的として,既存の手法よりも簡便な定量測 頂側頭葉におけるコリン神経系の機能障害なども 定法(TPESS 法)を確立した[14]。本法により, 認められた。 従来は定量測定をするためには70−90分程度の撮 本研究はミクログリアイメージングにより,未 像時間を要していたのを,30分以下と大幅に短い 発症保因者における神経障害に関与する炎症反応 時間で推定精度の高い定量値を得ることが可能と を捉えられたものと思われるが,神経炎症が症状 なった。TPESS 法は動脈採血を必要とする解析 出現に先行して,神経障害に関与することを示唆 手法であるが,我々はさらに動脈採血を省略した するものと思われる。 無採血法である TPESS 法の改良版についても検 討を行い,現在論文投稿中である[15]。 さらに現在までに複数のアミロイドイメージ 今後の展望 ング用 PET リガンドが開発されているが,各々 既述のような一連の研究により,分子イメージ の特性の異同については十分には明らかになっ ング技術を用いた認知症患者の背景病理を詳細に ていなかった。そこで我々は東北大学やカロリ 評価による,臨床的に弁別が困難な認知症病態の ンスカ大学等との共同研究により,Aβ蓄積を評 鑑別診断や,病態に応じたテーラーメード治療の 価できる複数の異なる PET 製剤の特性評価を行 実現可能性を示した。さらに一連の研究成果から, い,既存の製剤よりも病的な Aβへの選択性が高 変性性認知症は臨床症状発現前より神経炎症を伴 18 い PET 製 剤([ F]FACT) や[16],Aβ 蓄 積 を う神経障害が進行していることも推察された。今 239 分子イメージングによる変性性認知症の病態解明 後変性性認知症の克服を目指すにあたっては,発 症前における脳内異常を捉えることによる超早期 診断ならびに予防的治療介入や,神経障害を引き 起こす一連の分子病態基盤の解明とそれに基づく 疾患修飾性治療薬(disease modifying therapy) 開発の推進が重要な研究課題として位置づけられ ると思われる。 今後,分子イメージング技術を用いた変性性認 知症の病態解明研究を更に発展させるべく,千葉 大学など複数の国内外の大学・研究機関などとの 共同研究計画を立案し,一部は既に遂行中である。 中でも多くの認知症の病態に関連するタウ蛋白病 変の可視化技術を応用した臨床研究計画について は,既に国内外より高い注目と評価を集めつつあ 図 4 アルツハイマー病におけるタウ PET タウ蛋白病変に富みβアミロイド蓄積は乏しい傍 海馬領域においては,タウの蓄積を示す PBB3 の集積 を認め,βアミロイドの蓄積を反映する PIB はほと んど集積していない。さらに同部位はタウの蓄積と 一致した脳萎縮を認め,タウが神経障害に密接に関 与していることを示唆している。 る。以下にタウイメージング臨床研究に関する概 要を紹介したい。 を推進し,認知症の新規診断法,治療及び予防法 今までの研究成果から,AD における中核病理 の確立に寄与する成果を上げていきたい。 である Aβ蓄積は,健常者において必ずしも近い 将来の認知症発症を予見し得ず,認知症患者にお いては臨床的重症度を反映し難いことなどが明ら 謝 辞 かになっている。我々は,AD におけるもう一つ 千葉医学会奨励賞に推薦をして頂きました千葉 の中核病理であるタウ蛋白病変に注目した。過去 大学フロンティアメディカル工学研究開発セン の研究から,タウ蛋白病変は Aβ蓄積よりも遅れ ターの下山一郎先生,大学院生時代より研究指導 て認知症発症に近い時期より出現し,認知症発症 を賜りました千葉大学神経内科の服部孝道先生, 後も蓄積量が増加すると予想されている。さらに, 桑原 聡先生,平野成樹先生,放射線医学総合研 タウ蛋白病変は単独でも脳萎縮などの神経障害を 究所の須原哲也先生,篠遠仁先生,樋口真人先生, 引き起こし,Aβ以上に神経障害に密接に関与し 伊藤浩先生,入江俊章先生,福士清先生,共同研 ていることを示唆する数多くの証拠が蓄積されて 究者・協力者の皆様ならびに臨床研究に参加して きている。脳内タウ蛋白病変を画像で可視化出来 頂いた被験者の皆様,最後に研究活動を続けるこ れば,健常者における近い将来の認知症発現予測 とに理解を示してくれた家族に,この場を借りて や,重症度の客観的評価指標の確立,現在開発が 御礼申し上げます。 行われているタウ蛋白病変を標的とした新規治療 薬の精緻な治療効果判定などが可能になると期待 される。更にタウ蛋白病変は,Aβが蓄積しない AD 以外の多くの認知症の病態にも関連している と考えられていることから,今まで客観的診断法 や有効な治療法が確立していない,多くの認知症 研究の推進においても重要な技術と考えられる。 我々は既に新規 PET 薬剤を用いた AD および 非 AD 型認知症におけるタウ蛋白病変を可視化す る技術を世界に先駆けて確立した(図 4 ) [19]。 本技術を応用することで,AD のみならずタウ蛋 白病変が関連する多くの認知症の病態解明の研究 SUMMARY Due to the population aging, the number of individuals suffering from dementia is gradually increasing. Patients with dementia vary in pathological background; however, dementia therapy is not individualized. Recent advancements in neuroimaging techniques, such as positron emission tomography(PET)and voxel-based morphometry (VBM)using three-dimensional magnetic resonance image (MRI), now provide noninvasive methods to visualize the neurotransmitter dysfunction and neuropathological changes in vivo. In order to realize the tailored medicine for patients with dementia, we investigated relations between cognitive dysfunction 240 島 田 斉 and neuropathological changes in neurodegenerative dementia using PET and VBM. 文 献 1 )Namba H, Iyo M, Fukushi K, Shinotoh H, Nagatsuka S, Suhara T, Sudo Y, Suzuki K, Irie T. Human cerebral acetylcholinesterase activity measured with positron emission tomography: procedure, normal values and effect of age. Eur J Nucl Med 1999; 26: 135-43. 2 )Kuhl DE, Koeppe RA, Minoshima S, Snyder SE, Ficaro EP, Foster NL, Frey KA, Kilbourn MR. 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