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KRN125
第 2 部（モジュール 2）:
CTD の概要（サマリー）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4 薬物動態試験の概要文
協和発酵キリン株式会社
CONFIDENTIAL
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
略号及び用語の定義一覧
略号
略号
CPA
EIA
ELISA
G-CSF
HRP
RIA
RMC
TCA
TMB
略していない用語
Cyclophosphamide（シクロホスファミド）
Enzyme immunoassay（酵素免疫測定法）
Enzyme linked immunosorbent assay（固相酵素結合免疫測定法）
Granulocyte-colony stimulating factor（顆粒球コロニー形成刺激因子）
Horseradish peroxidase（西洋ワサビペルオキシダーゼ）
Radioimmunoassay（放射免疫測定法）
Receptor mediated clearance （受容体介在性のクリアランス）
Trichloroacetic acid（トリクロロ酢酸）
Tetramethylbenzidine（テトラメチルベンジジン）
用語の定義
用語
125
I
[125I]KRN125
AUC1-48h
AUC0-72h
AUC0-144h
AUC0-last
AUC0-∞
Cmax
CL
CL/F
F
MRT
t1/2
tmax
Vc
Vss
CONFIDENTIAL
定義
放射性ヨウ素
125
I で標識された KRN125
投与後 1 時間から投与後 48 時間までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
投与後 72 時間までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
投与後 144 時間までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
最終検出時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
無限大時間までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
最高血漿中薬物濃度
全身クリアランス
みかけの全身クリアランス
生物学的利用率
平均滞留時間
血漿中消失半減期
最高血漿中薬物濃度到達時間
中央コンパートメントの分布容積
定常状態における分布容積
-2-
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
目次
略号及び用語の定義一覧........................................................................................................2
目次............................................................................................................................................3
2.6.4
薬物動態試験の概要文 ............................................................................................................ 4
2.6.4.1
まとめ.................................................................................................................................... 4
2.6.4.2
分析法.................................................................................................................................... 5
2.6.4.3
吸収........................................................................................................................................ 9
2.6.4.4
分布...................................................................................................................................... 15
2.6.4.5
代謝...................................................................................................................................... 23
2.6.4.6
排泄...................................................................................................................................... 23
2.6.4.7
薬物動態学的薬物相互作用 .............................................................................................. 24
2.6.4.8
その他の薬物動態試験 ...................................................................................................... 24
2.6.4.9
考察及び結論...................................................................................................................... 25
2.6.4.10
図表...................................................................................................................................... 27
2.6.4.11
参考文献.............................................................................................................................. 27
CONFIDENTIAL
-3-
KRN125
2.6.4
2.6.4 薬物動態試験の概要文
薬物動態試験の概要文
2.6.4.1
まとめ
2.6.4.1.1
吸収
雄性マウスに 10~1000 μg/kg の KRN125 を単回静脈内投与したとき、投与量の増加に伴って
CL は低下し、AUC0-∞は投与量比以上に増加した。Vc は投与量によらずほぼ一定で血漿容積程
度であった。雄性ラットに 7~1400 μg/kg の KRN125 を単回皮下投与したとき、投与量の増加に
伴 っ て CL/F は 低 下 し 、 AUC0-∞ は 投 与 量 比 以 上 に 増 加 し た 。 皮 下 投 与 し た と き の F は
5.0~31.5%であった。雄性ラットに 1~1400 μg/kg の KRN125 を単回静脈内投与したとき、投与
量の増加に伴って CL は低下し、AUC0-∞は投与量比以上に増加した。Vc は投与量によらずほぼ
一定で血漿容積程度であった。雌雄のカニクイザルに 100~1000 μg/kg の KRN125 を単回皮下投
与したとき、薬物動態は非線形性を示し、投与量の増加に伴って CL/F は低下した。
ラットに KRN125 を反復皮下投与したときの Cmax 及び AUC0-last は投与量比以上に上昇及び
増 加 し 、 雄 に 比 べ て 雌 で 高 い 曝 露 が 認 め ら れ た 。 反 復 皮 下 投 与 後 の 曝 露 は 、 100 及 び
300 μg/kg/回投与群の雄並びに 100 μg/kg/回投与群の雌で低下したが、雌の 300 及び 1000 μg/kg/
回投与群においては若干増加した。一方、反復静脈内投与したとき、曝露の明確な雌雄差や反
復投与による曝露の変動は認められなかった。妊娠ウサギに KRN125 を反復皮下投与したとき、
反復投与によって曝露の明らかな低下が認められた。カニクイザルに KRN125 を反復皮下投与
したとき、曝露の明確な雌雄差は認められず、反復投与によって曝露は低下した。
2.6.4.1.2
分布
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの放射能の分布を組織摘出法で検討した
ところ、甲状腺に最も高い放射能が認められた。組織中放射能濃度が最も高かった投与後 12
時間における甲状腺の放射能濃度は、血漿中放射能濃度の約 1100 倍であった。次いで胃内容
物で血漿中放射能濃度の 1.33 倍であり、血液、胃、膀胱、腎臓、皮膚、肺、骨髄及び褐色脂
肪では血漿中放射能濃度の 0.61~0.20 倍であった。組織中放射能濃度は投与後 12 時間以降、経
時的に低下した。トリクロロ酢酸（TCA）不溶性画分中放射能濃度は血漿及び甲状腺はそれぞ
れの総放射能濃度とほぼ同濃度で推移し、肝臓、腎臓、脾臓及び小腸は投与後 4 時間及び 12
時間では総放射能濃度の 30~47%で、投与後 72 時間及び 168 時間では総放射能とほぼ同濃度で
あった。
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの組織中総放射能濃度を全身オートラジ
オグラフィーで検討したところ、投与部位及び甲状腺に非常に高い放射能が認められ、投与部
位に認められた放射能は投与後 4 時間以降、経時的に低下した。甲状腺はすべての時点におい
て高い放射能が認められた。その他の組織は、投与後 4 時間では膀胱内尿、胃内容物に高い放
射能が認められた。次いで、腎臓、膀胱、肝臓、腸内容物、脾臓、膵臓、皮膚及び血液に放射
能が認められた。眼球、脳、白色脂肪には放射能はほとんど認められなかった。投与後 12 時
間では投与後 4 時間と放射能の組織分布は同様で、投与後 4 時間に比べて全体的に高い放射能
が認められた。投与後 12 時間以降、全身の放射能は経時的に低下し、投与後 168 時間では投
与部位、皮膚及び腸内容物のみに放射能が認められた。
血球移行率は投与後 4 時間から 168 時間において 4.8~12.9%であった。
CONFIDENTIAL
-4-
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
妊娠ラットに KRN125 を反復皮下投与したとき、羊水及び胎児血漿に KRN125 が認められた
が、曝露は母動物血漿中濃度の 0.5%未満と非常に低かった。
2.6.4.1.3
代謝
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの投与後 8、24 及び 72 時間の血清中の
存在形態を評価したところ、血清中での KRN125 の存在比率は約 50~75%であり、ヨードチロ
シンと考えられる画分は 7.3~42.5%であった。血清中に未知代謝物が 3 種認められ、そのうち
1 つは経時的に比率が上昇し、投与後 72 時間には 43.1%であった。
2.6.4.1.4
排泄
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したとき、投与後 168 時間までに、尿中には投与
放射能量の 86.4%、糞中には 6.0%の放射能が排泄され、体内残存率は投与放射能量の 8.6%で
あった。また、投与後 168 時間までの TCA 不溶性画分中放射能の尿中排泄率は投与放射能量
の 5.9%であった。
2.6.4.1.5
その他の薬物動態試験
本薬の消失経路を推定するために以下の検討を実施した。
偽処置又は両腎摘出処置された雄性ラットに KRN125 を 5、100 μg/kg の投与量で単回静脈内
投与したとき、5 μg/kg 投与群における血漿中 KRN125 濃度は両腎摘出処置されたラットで若
干高かったものの、100 μg/kg 投与群においては同等であり、腎摘出処置が曝露へ及ぼす影響
はほとんど認められなかった。
シクロホスファミド（CPA）を単回腹腔内投与して好中球を減少させたモデルラット（CPA
処置群）及び生理食塩液を単回腹腔内投与したラット（CPA 無処置群）に KRN125 を単回静
脈内投与した。KRN125 の血漿中濃度推移は投与後 6 時間まで両群で同様であったが、CPA 処
置群においては血漿中からの消失が緩やかであり、無処置群と比較して有意な AUC0-∞の増加、
CL の低下及び t1/2 の延長が認められた。
2.6.4.2
分析法
2.6.4.2.1
標識体（4.2.2.3-1、4.2.2.4-1）
2.6.4.2.1.1
被験物質
125
[ I]KRN125 は麒麟麦酒（現、協和発酵キリン）又は協和発酵キリンで調製されたものを用
いた。比放射能は 2.35~6.79 MBq/µg であった。
2.6.4.2.1.2
放射能測定
放射能の測定にはガンマーウェルカウンターを用い、バックグラウンド放射能の 2 倍を検出
限界とした。得られた放射能と比放射能をもとに KRN125 濃度（ng eq./g 又は mL）に換算した。
2.6.4.2.2
非標識体
2.6.4.2.2.1
被験物質
KRN125 は麒麟麦酒（現、協和発酵キリン）又は Amgen より入手したものを用いた。
CONFIDENTIAL
-5-
2.6.4 薬物動態試験の概要文
KRN125
2.6.4.2.2.2
濃度測定
マウス、ラット、ウサギ及びカニクイザル血漿中の KRN125 の濃度測定には固相酵素結合免
疫測定法（ELISA）を用いた。マウス、ラット、ウサギ及びカニクイザル血漿中 KRN125 の定
量下限はそれぞれ 0.1 ng/mL、0.160~0.5 ng/mL、0.4 ng/mL 及び 0.391~0.4 ng/mL であった。各測
定法のバリデーション結果を表 2.6.4.2.2.2-1に示す。
表2.6.4.2.2.2-1 各測定法のバリデーション結果一覧
動物種
マウス
ラット
ラット a)
ラット
ウサギ
血漿 b)
KRN125
ELISA
0.160~8.0
血漿 c)
KRN125
ELISA
0.160~8.0
血漿
KRN125
ELISA
0.5~24
血漿
KRN125
ELISA
0.4~12.8
−11.4
−7.7
~−4.3
~−0.9 d)
2.9~5.5 d)
2.6~4.5
ラット
カニク
イザル
血漿
KRN125
ELISA
0.4~12.8
カニク
イザル
血漿
KRN125
ELISA
0.391
~18.000
12.4
~15.5
1.8~4.1
4.7~16.5
−16~18
1.8~4.5
8.41
~45.36
マトリクス
測定対象
検出方法
定量範囲
（ng/mL）
同時再現性
真度（%）
血漿
血漿
KRN125
KRN125
ELISA
ELISA
0.100
0.161
~10.000
~8.000
評価せず
−4~15
−5.6~3.1 d)
精度（%）
評価せず
4.73~32.06
2.9~7.2 d)
−7.98
~3.67 e)
2.57
~6.26 e)
評価せず
3~8
−3.6~14.1
−8.2~−0.4
−7.9~9.8
9.0~14.0
8.0~13.6
−15~7
9.61~19.55
5.5~7.3
3.7~4.4
1.0~21.7
1.8~5.0
3.2~4.5
3回
4回
4回
3回
3回
3回
8.62
~40.21
3回
凍結
74 日
(−80°C)
室温
2 時間
冷蔵
3 時間
(4°C)
100145
PK 005 i)
100062
凍結一晩
(<−70°C) f)
氷上一晩 f)
凍結一晩
(<−70°C) f)
氷上一晩 f)
室温
4 時間
凍結
1 ヵ月
(−80°C)
凍結
1 ヵ月
(−80°C)
室温
2 時間
冷蔵
3 時間
(4°C)
37°C
1 時間
1170
1660
100302
0135
100298
4.2.2.1-1
4.2.2.1-2
1170
1661
0519
0611
0751
4.2.2.1-5
4.2.2.1-5
4.2.2.1-4
日差再現性
真度（%）
精度（%）
凍結融解
安定性
マトリクス
中保存安定
性
評価せず
試験番号
適用試験
PK 010 h)
PK 010
記載箇所
4.2.2.2-1
凍結
氷上で融解 氷上で融解 2 ヵ月
(−80°C)
後に冷蔵
後に冷蔵
<48 時間
一晩
(2~8°C) g)
(2~8°C) g)
-192
-192
PK0303
100338
100338
PK0402
4.2.2.1-2
a）本測定法でラット胎児血漿及び羊水試料を測定
b）妊娠ラット血漿
c）非妊娠雌性ラット血漿
d）同時再現性 1 回目の結果
e）試料測定時の QC 試料で得られた結果
f）50%血漿
g）100%血漿
h）PK/PD 試験内で分析法を評価
i）PK 005 試験における定量下限は
CONFIDENTIAL
ng/mL
-6-
4.2.2.1-3
KRN125
2.6.4.2.3
2.6.4 薬物動態試験の概要文
抗 G-CSF 抗体（4.2.3.2-2、4.2.3.2-3）
2.6.4.2.3.1
陽性対照
陽性対照としては顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）に対するウサギの抗血清を用いた。
2.6.4.2.3.2
測定法
ラット血清中の抗 G-CSF 抗体は酵素免疫測定法（EIA）で測定した。すなわち、G-CSF を固
相化したプレートに血清試料を添加し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）標識した抗ラッ
ト IgG を 添 加 し た 。 こ こ に 基 質 と な る テ ト ラ メ チ ル ベ ン ジ ジ ン （ TMB ） を 添 加 し 、
450~650 nm の吸光度を測定した。KRN125 投与後血清の吸光度と投与前血清（投与前血清がな
い場合は陰性コントロール血清）の吸光度の比が 2 を超えた場合に陽性と判定した。
カニクイザル血清中の抗 G-CSF 抗体は放射免疫測定法（RIA）で測定した。すなわち、GCSF を固相化したプレートに血清試料を添加し、ここに
125
I 標識したプロテイン A を添加して
放射能をガンマカウンターで測定した。KRN125 投与後血清の放射能と投与前血清の放射能の
比が 2 以上の場合に陽性と判定した。
2.6.4.2.4
中和活性（4.2.3.2-3）
カニクイザル血清で抗 G-CSF 抗体が認められた一部の試料を用い、生成した抗体の中和活
細胞での 3H 標識したチミジン取り込み量を指標に評価した。すなわち、
性の有無を
KRN125 を含む RPMI1640 培地で希釈した血清試料を調製し、この試料とともに
細胞
3
を 37°C でインキュベートした。20 時間後に H 標識したチミジンを添加し、更に 4 時間インキ
ュベートした後に細胞をフィルターで回収して放射能を測定した。
ル血清を添加した試料並びに
細胞にコントロー
細胞にコントロール血清及び KRN125 を添加した試料で
得た放射能から 50%反応値を求め、測定試料から得られた放射能がこの値を下回った場合に陽
性と判定した。
2.6.4.2.5
抗 KRN125 抗体（参考 4.2.2.1-6）
2.6.4.2.5.1
陽性対照及び対照抗原
陽性対照としては抗ヒト G-CSF 抗体を用い、対照抗原としてはヒト血清アルブミンを用い
た。
2.6.4.2.5.2
測定法
ウサギ血漿中の抗 KRN125 抗体は Biacore 社の測定装置を用いた表面プラズモン共鳴法で検
出した。すなわち、センサーチップに KRN125 又は対照抗原を固定化し、ここに血漿試料を添
加して得られる表面プラズモン共鳴のレスポンス（resonance unit、RU）を測定した。試料で得
られた RU から対照抗原で得られた RU を差し引いた値を試料の RU とし、定量下限を 5.1 RU
とした。各測定法のバリデーション結果を表 2.6.4.2.5.2-1に示す。
CONFIDENTIAL
-7-
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
2.6.4.3.2
反復投与
2.6.4.3.2.1
ラットにおける 3 及び 6 ヵ月間反復皮下及び静脈内投与試験（4.2.3.22）
SD 系雌雄ラットに KRN125 を 100、300、1000 μg/kg/回の投与量で 1 週間に 1 回、6 ヵ月間
反復皮下投与したとき、投与 1 日、3 ヵ月及び 6 ヵ月のいずれの時点においても Cmax 及び
AUC0-last は投与量比以上に上昇及び増加した。皮下投与後のいずれの時点においても Cmax 及び
AUC0-last は雌の方が雄よりも高い値を示した。6 ヵ月反復投与後の AUC0-last は第 1 日投与後と
比較して、100 及び 300 μg/kg/回投与群の雄並びに 100 μg/kg/回投与群の雌で低下したが、雌の
300 及び 1000 μg/kg/回投与群においては若干増加した。300 μg/kg/回の投与量で皮下投与 1 日に
おける F は約 13%（雄）及び約 16%（雌）で、雄では反復投与により低下したが、雌では上昇
した（表 2.6.4.3.2.1-1）。
SD 系雌雄ラットに KRN125 を 300 μg/kg/回の投与量で 1 週間に 1 回、6 ヵ月間反復静脈内投
与したとき、KRN125 の曝露の明確な雌雄差や反復投与による薬物動態の変動は認められなか
った。
血清中抗 G-CSF 抗体測定では皮下投与対照群の雄 1 例を含む 3 例が陽性となり、うち 1 例は
トキシコキネティクス評価動物であったが、曝露は陰性の個体と同程度であった。
表2.6.4.3.2.1-1 雌 雄 の ラ ッ ト に KRN125 を 反 復 皮 下 又 は 静 脈 内 投 与 し た と き の
薬物動態パラメータ
時点
投与経路
第 1日
皮下
3 ヵ月
皮下
6 ヵ月
皮下
第 1日
3 ヵ月
6 ヵ月
静脈内
静脈内
静脈内
投与量
(μg/kg/回)
100
300
1000
100
300
1000
100
300
1000
300
300
300
Cmax
(ng/mL)
雄
雌
99.7
118
411
577
1790
2430
99.9
202
564
1130
3020
4720
52.5
127
548
866
2070
3690
5010
5630
7920
6790
6760
5200
tmax
(h)
雄
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
4.00
12.0
12.0
4.0
2.0
2.0
雌
12.0
8.00
24.0
8.00
12.0
12.0
12.0
12.0
24.0
2.0
4.0
2.0
AUC0-last
(ng·h/mL)
雄
雌
1940
2980
13800
14200
82000
95900
1550
3580
9990
30800
100000 163000
734
1980
6910
20400
74800 122000
108000 87200
149000 121000
117000 82400
F (%)
蓄積比
雄
NA
NA
NA
0.80
0.72
1.23
0.38
0.50
0.91
NA
1.39
1.09
雌
NA
NA
NA
1.20
2.17
1.70
0.66
1.43
1.27
NA
1.39
0.94
雄
NC
12.9
NC
NC
6.69
NC
NC
5.91
NC
NA
NA
NA
雌
NC
16.3
NC
NC
25.5
NC
NC
24.7
NC
NA
NA
NA
時点あたり n=1~3 の血漿中濃度の中央値を用いて解析
NA：適応外、NC：算出不能
2.6.4.3.2.2
妊娠ウサギに おける反復皮下投与試験（ 4.2.3.5.2-4、4.2.3.5.2-5、
4.2.3.5.2-6、4.2.3.5.2-7）
ニュージーランドホワイト種妊娠ウサギに KRN125 を 10、50、200 μg/kg/回の投与量で妊娠
6 日から 18 日まで隔日反復皮下投与したとき、妊娠 6 日の Cmax 及び AUC1-48h は投与量の増加
に伴って上昇及び増加した。一方、妊娠 18 日における血漿中濃度は妊娠 6 日と比べて明らか
に低く、いずれの投与量群においても血漿中濃度が定量下限（0.4 ng/mL）未満となる個体が認
められ、Cmax や AUC0-72h と投与量との関連は明らかではなかった（表 2.6.4.3.2.2-1）。
CONFIDENTIAL
- 13 -
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
表2.6.4.3.2.2-1 妊娠ウサギに KRN125 を妊娠 6 日から妊娠 18 日まで隔日反復皮下投与
したときの薬物動態パラメータ
投与量
(μg/kg/回)
10 b)
50 c)
200 c)
10 b)
50 c)
200 c)
時点
妊娠 6 日
妊娠 18 日
Cmax
(ng/mL)
23.4 ± 6.2
227 ± 54
1120 ± 260
2.33 ± 2.33
1.47 ± 1.85
12.3 ± 22.8
tmax
(h)
11.0 ±
24.0 ±
38.4 ±
3.0 ±
3.0 ±
6.0 ±
2.0
0.0
5.4
1.7 d)
1.7 d)
2.3 b)
AUC a)
(ng·h/mL)
610 ± 134
8080 ± 1880
40800 ± 10300
65.3 ± 71.1
22.2 ± 30.0
292 ± 549
平均値±標準偏差
a）AUC1-48h（妊娠 6 日）、AUC0-72h（妊娠 18 日）、b）n=4、c）n=5、d）n=3
ニュージーランドホワイト種妊娠ウサギに KRN125 を 10、30、100 μg/kg/回の投与量で妊娠
6 日から 10 日まで、妊娠 10 日から 14 日まで及び妊娠 14 日から 18 日までそれぞれ隔日反復皮
下投与した。血漿中 KRN125 濃度はそれぞれの投与群において投与量比以上に上昇した。各妊
娠期間において、反復投与後の血漿中 KRN125 濃度は初回投与後に比べて低下したものの、妊
娠 6 日から 18 日までの隔日反復投与後と比較して低下は軽減された。いずれの個体において
も抗 KRN125 抗体は認められなかった。
2.6.4.3.2.3
カニクイザルにおける 1 ヵ月間反復皮下投与試験（4.2.3.2-3）
雌雄のカニクイザルに KRN125 を 75、250、750 μg/kg/回の投与量で 1 週間に 1 回、1 ヵ月間
反復皮下投与したとき、Cmax 及び AUC0-last は投与量比以上に上昇及び増加した。投与 22 日目
の曝露は投与 1 日目に比べて低かった。また、投与 1 日目及び 22 日目のいずれにおいても曝
露に明確な雌雄差は認められなかった（表 2.6.4.3.2.3-1）。
すべての KRN125 投与群で血清中抗 G-CSF 抗体の陽性動物が認められたが、抗 G-CSF 抗体
の出現と曝露に明らかな関連は認められなかった。抗 G-CSF 抗体陽性であった 250 µg/kg/回投
与群の 1 例で中和活性が陽性であったが、好中球数の推移は中和活性陰性の個体と同様であっ
た。
表2.6.4.3.2.3-1 雌 雄 の カ ニ ク イ ザ ル に KRN125 を 反 復 皮 下 投 与 し た と き の 薬 物 動 態
パラメータ
投与量
(μg/kg/回)
75 a)
第 1日
250 a)
750 b)
75 a)
第 22 日 250 a)
750 b)
時点
Cmax (ng/mL)
雄
雌
95.3 ± 76.3
139 ± 54
641 ± 454
632 ± 135
3770 ± 2610 4890 ± 2950
77.9 ± 113.4 49.8 ± 31.8
453 ± 521
131 ± 61
1130 ± 1310 1860 ± 1140
tmax (h)
12.0
16.0
19.2
16.0
12.0
21.6
雄
±
±
±
±
±
±
平均値±標準偏差
a）n=3、b）n=5
CONFIDENTIAL
- 14 -
0.0 12.0
6.9 12.0
16.1 16.8
6.9 12.0
0.0 12.0
15.6 14.4
雌
± 0.0
± 0.0
± 6.6
± 0.0
± 0.0
± 5.4
AUC0-last (ng·h/mL)
雄
雌
1590 ± 1210
2940 ±
23200 ± 16300 13100 ±
132000 ± 58000 177000 ±
1140 ± 1390
732 ±
10200 ± 11600
3210 ±
35900 ± 42800 55300 ±
2070
2000
94000
397
1510
32500
KRN125
2.6.4.4
2.6.4.4.1
2.6.4 薬物動態試験の概要文
分布
ラットにおける組織中濃度（4.2.2.3-1）
SD 系雄性ラットに[125I]KRN125 を 100 μg/kg の投与量で単回皮下投与したときの組織中総放
射能濃度を組織摘出法で検討したところ、胃内容物が投与後 4 時間に、他の組織は投与後 12
時間にそれぞれ最高放射能濃度を示した。いずれの時点においても甲状腺に最も高い放射能が
認められた（表 2.6.4.4.1-1）。
投与後 12 時間における甲状腺の放射能濃度は血漿中放射能濃度の約 1100 倍であった。次い
で胃内容物で血漿中放射能濃度の 1.33 倍であり、血液、胃、膀胱、腎臓、皮膚、肺、骨髄及
び褐色脂肪では血漿中放射能濃度の 0.61~0.20 倍であった。投与後 72 時間では全体的に放射能
は低下したが、甲状腺の放射能濃度は血漿中放射能濃度の約 7630 倍であった。投与後 168 時
間では甲状腺を含む組織の放射能は更に低下した。血漿及び甲状腺の TCA 不溶性画分中放射
能濃度は投与後 4 時間から 168 時間までそれぞれの総放射能濃度とほぼ同濃度で推移し、肝臓、
腎臓、脾臓及び小腸は投与後 4 時間及び 12 時間では総放射能濃度の 30~47%で、投与後 72 時
間及び 168 時間では総放射能とほぼ同濃度であった。胃の TCA 不溶性画分中放射能濃度は投
与後 4 時間から 168 時間まで総放射能濃度の 11~59%であった。
CONFIDENTIAL
- 15 -
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
表2.6.4.4.1-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの組織中放射能濃度
（1/2）
組織/臓器
血漿
血液
大脳
小脳
脊髄
下垂体
眼球
ハーダー腺
甲状腺
顎下腺
胸腺
心臓
肺
肝臓
腎臓
副腎
脾臓
膵臓
白色脂肪
褐色脂肪
4 時間
83.0 ± 9.3
(1.00)
55.2 ± 0.9
(0.67)
2.09 ± 0.41
(0.03)
2.11 ± 0.51
(0.03)
2.02 ± 0.31
(0.02)
17.5 ± 6.8
(0.21)
7.15 ± 0.75
(0.09)
12.0 ± 1.7
(0.14)
21600 ± 5200
(260.24)
12.3 ± 0.8
(0.15)
8.97 ± 1.23
(0.11)
10.7 ± 0.5
(0.13)
19.0 ± 1.9
(0.23)
14.5 ± 0.5
(0.17)
36.8 ± 1.3
(0.44)
14.3 ± 0.6
(0.17)
13.6 ± 0.3
(0.16)
16.0 ± 1.5
(0.19)
3.04 ± 2.14
(0.04)
7.35 ± 1.74
(0.09)
放射能濃度 (ng eq./g or mL)
12 時間
72 時間
153 ± 25
19.8 ± 3.8
(1.00)
(1.00)
93.7 ± 14.8
12.5 ± 2.1
(0.61)
(0.63)
2.36 ± 0.24
1.00 ± 0.38
(0.02)
(0.05)
2.48 ± 0.15
0.816 ± 0.148
(0.02)
(0.04)
3.42 ± 0.79
0.864 ± 0.101
(0.02)
(0.04)
23.8 ± 7.4
11.6 a)
(0.16)
(0.59)
11.2 ± 0.2
1.48 ± 0.25
(0.07)
(0.07)
14.6 ± 1.3
2.52 ± 0.68
(0.10)
(0.13)
168000 ± 43000
151000 ± 15000
(1098.04)
(7626.26)
21.7 ± 5.0
10.7 ± 2.1
(0.14)
(0.54)
12.2 ± 0.1
3.69 ± 0.94
(0.08)
(0.19)
16.8 ± 1.0
3.77 ± 1.47
(0.11)
(0.19)
32.5 ± 2.1
4.23 ± 0.38
(0.21)
(0.21)
23.2 ± 0.9
5.92 ± 1.26
(0.15)
(0.30)
56.6 ± 7.0
8.21 ± 0.90
(0.37)
(0.41)
25.0 ± 5.7
10.3 ± 12.3
(0.16)
(0.52)
21.2 ± 1.5
3.54 ± 0.53
(0.14)
(0.18)
19.1 ± 0.3
2.17 ± 0.27
(0.12)
(0.11)
3.22 ± 0.69
0.858 ± 0.248
(0.02)
(0.04)
29.9 ± 18.8
2.66 ± 0.51
(0.20)
(0.13)
平均値±標準偏差（n=3）
括弧内の数値は血漿中放射能濃度に対する比
ND：検出不能
NC：算出不能
a）n=2
CONFIDENTIAL
- 16 -
168 時間
4.24 ± 0.72
(1.00)
2.69 ± 0.23
(0.63)
0.289 ± 0.055
(0.07)
0.375 ± 0.079
(0.09)
0.541 ± 0.078
(0.13)
ND
(NC)
0.654 ± 0.127
(0.15)
0.819 ± 0.149
(0.19)
69300 ± 12100
(16344.34)
1.14 ± 0.56
(0.27)
0.469 ± 0.063
(0.11)
0.736 ± 0.129
(0.17)
1.47 ± 0.34
(0.35)
2.32 ± 0.53
(0.55)
3.75 ± 0.60
(0.88)
1.63 ± 0.28
(0.38)
1.67 ± 0.25
(0.39)
0.803 ± 0.187
(0.19)
0.501 ± 0.127
(0.12)
1.52 ± 1.26
(0.36)
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
表2.6.4.4.1-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの組織中放射能濃度
（2/2）
組織/臓器
骨格筋
皮膚
骨髄
大腿骨
大動脈
腸間膜リンパ節
精巣
精巣上体
前立腺
胃
小腸
盲腸
大腸
膀胱
胃内容物
4 時間
4.93 ± 0.35
(0.06)
26.1 ± 3.7
(0.31)
19.4 ± 2.4
(0.23)
9.51 ± 1.21
(0.11)
12.4 ± 2.6
(0.15)
15.3 ± 1.7
(0.18)
9.09 ± 0.77
(0.11)
11.6 ± 2.3
(0.14)
13.0 ± 1.0
(0.16)
59.1 ± 9.8
(0.71)
14.9 ± 4.1
(0.18)
9.94 ± 2.69
(0.12)
9.37 ± 0.61
(0.11)
19.4 ± 0.3
(0.23)
305 ± 96
(3.67)
放射能濃度 (ng eq./g or mL)
12 時間
72 時間
6.09 ± 0.47
2.60 ± 2.97
(0.04)
(0.13)
43.1 ± 5.2
7.07 ± 3.01
(0.28)
(0.36)
30.9 ± 3.5
2.96 a)
(0.20)
(0.15)
14.5 ± 2.5
2.10 ± 0.68
(0.09)
(0.11)
28.2 ± 0.6
4.60 ± 0.64
(0.18)
(0.23)
26.2 ± 3.7
3.39 ± 1.09
(0.17)
(0.17)
20.4 ± 0.5
2.16 ± 0.68
(0.13)
(0.11)
18.5 ± 0.9
2.07 ± 0.37
(0.12)
(0.10)
26.2 ± 2.4
2.09 ± 0.31
(0.17)
(0.11)
79.2 ± 13.9
4.91 ± 0.80
(0.52)
(0.25)
19.9 ± 8.6
2.65 ± 0.15
(0.13)
(0.13)
17.5 ± 3.3
3.86 ± 1.32
(0.11)
(0.19)
16.9 ± 1.6
2.36 ± 0.44
(0.11)
(0.12)
70.5 ± 24.8
4.14 ± 0.30
(0.46)
(0.21)
204 ± 139
11.2 ± 4.3
(1.33)
(0.57)
168 時間
0.384 ± 0.085
(0.09)
4.05 ± 1.02
(0.96)
ND
(NC)
1.01 ± 0.26
(0.24)
2.77 ± 0.50
(0.65)
1.26 ± 0.27
(0.30)
0.560 ± 0.094
(0.13)
0.677 ± 0.144
(0.16)
0.727 ± 0.176
(0.17)
1.62 ± 0.60
(0.38)
1.23 ± 0.35
(0.29)
1.12 ± 0.11
(0.26)
0.845 ± 0.171
(0.20)
1.49 ± 0.45
(0.35)
2.22 ± 0.29
(0.52)
平均値±標準偏差（n=3）
括弧内の数値は血漿中放射能濃度に対する比
ND：検出不能
NC：算出不能
a）n=2
SD 系雄性ラットに[125I]KRN125 を 100 μg/kg の投与量で単回皮下投与したときの組織中総放
射能濃度を全身オートラジオグラフィーで検討したところ、投与部位及び甲状腺に非常に高い
放射能が認められた（図 2.6.4.4.1-1）。投与部位に認められた放射能は投与後 4 時間以降、経
時的に低下した。甲状腺における放射能はすべての時点において高く、投与後 168 時間におい
ても放射能は低下しなかった。その他の組織については、投与後 4 時間では膀胱内尿、胃内容
物に高い放射能が認められた。次いで、腎臓、膀胱、肝臓、腸内容物、脾臓、膵臓、皮膚及び
血液に放射能が認められた。骨髄、心臓、肺、胸腺、精巣、精巣上体、前立腺、ハーダー腺、
褐色脂肪で認められた放射能は低かった。眼球、脳、白色脂肪に放射能はほとんど認められな
かった。投与後 12 時間における放射能の組織分布は投与後 4 時間と同様であったが、全体的
CONFIDENTIAL
- 17 -
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
に高い放射能を示した。投与後 12 時間以降、全身の放射能は経時的に低下し、投与後 168 時
間では投与部位、甲状腺、皮膚及び腸内容物のみに放射能が認められた。
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
血液
骨髄
脳
褐色脂肪
精巣上体
眼球
白色脂肪
胃内容物
ハーダー腺
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
心臓
投与部位
小腸内容物
腎臓
肝臓
肺
膵臓
前立腺
骨格筋
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
皮膚
脾臓
胃
精巣
胸腺
甲状腺
膀胱
膀胱内尿
図2.6.4.4.1-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの全身オートラジオ
グラム（投与後 4 時間）
CONFIDENTIAL
- 18 -
KRN125
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
2.6.4 薬物動態試験の概要文
血液
骨髄
脳
褐色脂肪
精巣上体
眼球
白色脂肪
胃内容物
ハーダー腺
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
心臓
投与部位
小腸内容物
腎臓
肝臓
肺
膵臓
前立腺
骨格筋
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
皮膚
脾臓
胃
精巣
胸腺
甲状腺
膀胱
膀胱内尿
図2.6.4.4.1-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの全身オートラジオ
グラム（投与後 12 時間）
CONFIDENTIAL
- 19 -
KRN125
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
2.6.4 薬物動態試験の概要文
血液
骨髄
脳
褐色脂肪
精巣上体
眼球
白色脂肪
胃内容物
ハーダー腺
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
心臓
投与部位
小腸内容物
腎臓
肝臓
肺
膵臓
前立腺
骨格筋
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
皮膚
脾臓
胃
精巣
胸腺
甲状腺
膀胱
膀胱内尿
図2.6.4.4.1-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの全身オートラジオ
グラム（投与後 72 時間）
CONFIDENTIAL
- 20 -
KRN125
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
2.6.4 薬物動態試験の概要文
血液
骨髄
脳
褐色脂肪
精巣上体
眼球
白色脂肪
胃内容物
ハーダー腺
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
心臓
投与部位
小腸内容物
腎臓
肝臓
肺
膵臓
前立腺
骨格筋
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
皮膚
脾臓
胃
精巣
胸腺
甲状腺
膀胱
膀胱内尿
図2.6.4.4.1-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの全身オートラジオ
グラム（投与後 168 時間）
ヨウ化カリウム溶液を経口摂取させた SD 系雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与した
ときの組織中総放射能濃度は投与後 12 時間では血漿で最も高く、次いで、甲状腺に血漿と同
程度の放射能が認められた。ヨウ化カリウム非投与ラットにおける組織中放射能濃度に対する
比率は、甲状腺で 0%、皮膚及び胃で 79%及び 54%、その他の組織では 95~126%であった。投
与後 72 時間では全体的に放射能は低下した（表 2.6.4.4.1-2）。TCA 不溶性画分中放射能濃度
は、投与後 12 時間及び 72 時間の血漿については総放射能濃度とほぼ同濃度であった。投与後
12 時間の肝臓、腎臓、骨髄、脾臓及び胃については、それぞれの総放射能濃度の 20~46%であ
った。投与後 72 時間の肝臓、腎臓及び脾臓については総放射能濃度と同程度、骨髄及び胃に
CONFIDENTIAL
- 21 -
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
ついては検出限界未満となった。主要な組織における TCA 不溶性画分中放射能濃度の総放射
能に対する割合は、ヨウ化カリウム投与及び非投与でおおむね同様であった。
表2.6.4.4.1-2 ヨウ化カリウム溶液を経口摂取させた雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮
下投与したときの組織中放射能濃度
放射能濃度 (ng eq./g or mL)
12 時間
72 時間
174 (1.00 / 114)
14.9 (1.00 / 75)
2.97 (0.02 / 126)
0.201 (0.01 / 20)
170 (0.98 / 0)
81.6 (5.48 / 0)
18.9 (0.11 / 113)
1.45 (0.10 / 38)
34.8 (0.20 / 107)
2.47 (0.17 / 58)
24.8 (0.14 / 107)
1.73 (0.12 / 29)
53.5 (0.31 / 95)
3.93 (0.26 / 48)
37.1 (0.21 / 120)
ND (NC / NC)
24.3 (0.14 / 115)
2.37 (0.16 / 67)
42.6 (0.24 / 54)
1.16 (0.08 / 24)
34.0 (0.20 / 79)
2.48 (0.17 / 35)
組織
血漿
大脳
甲状腺
心臓
肺
肝臓
腎臓
骨髄
脾臓
胃
皮膚
平均値（n=2）
括弧内の数値は、血漿中放射能濃度に対する比及びヨウ化カリウム非投与ラットにおける組織中放射能濃度に対する比率
（%）
ND：検出不能
NC：算出不能
2.6.4.4.2
血球移行（4.2.2.3-1）
SD 系雄性ラットに[125I]KRN125 を 100 μg/kg の投与量で単回皮下投与し、投与後の血液を採
取して血球移行率を算出したところ、4.8~12.9%と低かった（表 2.6.4.4.2-1）。
表2.6.4.4.2-1 雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの血球移行率
時点 (h)
4
12
72
168
血球移行率 (%)
12.9 ± 8.6
4.8 ± 3.0
7.5 ± 6.9
8.4 ± 9.9
平均値±標準偏差（n=3）
2.6.4.4.3
胎児への移行（4.2.2.3-2）
SD 系妊娠ラットに KRN125 を 1000 μg/kg/回の投与量で妊娠 6、8、10、12、14、16 及び 18
日に反復皮下投与し、最終投与直前及び投与後経時的に母動物血漿、羊水及び胎児血漿を採取
して KRN125 濃度を測定した。羊水及び胎児血漿中には定量下限濃度以上の KRN125 が検出さ
れたが、羊水及び胎児血漿中濃度の Cmax 及び AUC0-last は母動物血漿中濃度の 0.5%未満と非常
に低かった（表 2.6.4.4.3-1）。
表2.6.4.4.3-1 妊娠ラットに KRN125 を反復皮下投与したときの母動物血漿、羊水及び胎
児血漿における薬物動態パラメータ
母動物血漿
羊水
胎児血漿
Cmax (ng/mL)
750
3.25
1.17
tmax (h)
24.0
24.0
24.0
時点あたり n=3~4 の試料中濃度の中央値を用いて解析
CONFIDENTIAL
- 22 -
AUC0-last (ng·h/mL)
23500
79.5
17.9
KRN125
2.6.4.5
2.6.4 薬物動態試験の概要文
代謝（4.2.2.4-1）
SD 系雄性ラットに[125I]KRN125 を 100 μg/kg の投与量で単回皮下投与し、投与後の血清を経
時的に採取して血清中の存在形態をサイズ排除クロマトグラフィーで評価した。投与後 8、24
及び 72 時間に採取した血清中の KRN125 の存在比率はそれぞれ 55.1%、74.4%及び 51.5%であ
り、ヨードチロシンと考えられる画分はそれぞれ 42.5%、21.1%及び 7.3%であった。クロマト
グラム上で KRN125 よりも遅い保持時間に未知ピークが 3 種認められ、Unknown 1 及び
Unknown 2 は放射能比率が 1.9%以下と低かった。Unknown 3 は投与後 8 時間には認められなか
ったが、投与後 24 時間に 3.1%、投与後 72 時間には 43.1%と経時的に比率が上昇した（表
2.6.4.5-1）。
表2.6.4.5-1
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの血清中 KRN125 の存在
形態
存在形態 a)
血清中放射能比率 (%)
24 時間
74.4 ± 5.1
1.9 ± 0.6 b)
ND
21.1 ± 4.3
3.1 ± 1.6
8 時間
55.1 ± 6.4
1.9 ± 0.6
0.7 ± 0.1 b)
42.5 ± 6.9
ND
125
[ I]KRN125
Unknown 1
Unknown 2
Iodotyrosine
Unknown 3
72 時間
51.5 ± 2.7
ND
ND
7.3 ± 0.9 b)
43.1 ± 3.2
平均値±標準偏差（n=4）
ND：検出不能
a）サイズ排除クロマトグラフィーにおける溶出の早い順に記載
b）n=3
2.6.4.6
排泄（4.2.2.3-1）
SD 系雄性ラットに[125I]KRN125 を 100 μg/kg の投与量で単回皮下投与したときの尿中及び糞
中への放射能の排泄を検討したところ、投与後 168 時間までに、尿中には投与放射能量の
86.4%、糞中には 6.0%の放射能が排泄された。投与後 168 時間までの尿及び糞中総放射能排泄
率は投与放射能量の 92.4%であった。体内残存率は投与放射能量の 8.6%であった。また、投与
後 168 時間までの TCA 不溶性画分中放射能の尿中排泄率は投与放射能量の 5.9%であった（表
2.6.4.6-1）。
表2.6.4.6-1
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの放射能の累積放射能
排泄率
時点 (h)
0－8
24
48
72
96
120
144
168
屍体 (168 h)
尿
7.5
56.7
76.2
81.4
83.4
84.9
85.7
86.4
±
±
±
±
±
±
±
±
0.6
4.8
3.7
3.6
3.3
3.1
2.8
2.8
(0.5
(3.8
(5.1
(5.5
(5.6
(5.8
(5.8
(5.9
±
±
±
±
±
±
±
±
累積放射能排泄率 (% of dose)
糞
0.1)
NA
0.7)
1.2 ± 0.6
0.7)
2.5 ± 0.5
0.8)
3.7 ± 0.2
0.8)
4.3 ± 0.2
0.9)
5.1 ± 0.2
0.8)
5.6 ± 0.4
0.9)
6.0 ± 0.5
平均値±標準偏差（n=3）
括弧内の数値は TCA 不溶性画分
NA：適応外
CONFIDENTIAL
- 23 -
合計
NA
57.9 ± 5.3
78.7 ± 4.1
85.0 ± 3.7
87.7 ± 3.3
90.0 ± 2.9
91.2 ± 2.5
92.4 ± 2.4
8.6 ± 1.4
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
伴って CL/F が低下し、曝露が上昇した。ラットに皮下投与したときの F は約 5~30%であった。
ラットに KRN125 を反復皮下投与したとき、100 及び 300 μg/kg/回投与群の雄並びに 100 μg/kg/
回投与群の雌で低下したが、雌の 300 及び 1000 μg/kg/回投与群においては若干増加し、雄に比
べて雌の曝露が高かった。反復静脈内投与したときの曝露には明確な雌雄差や反復投与による
薬物動態の変動は認められなかった。
妊娠ウサギに妊娠 6 日から 18 日まで隔日反復皮下投与したとき、初回投与後の曝露は投与
量の増加に伴って上昇したが、反復投与後の血漿中の曝露は顕著に低下し、最終投与後におい
ては曝露と投与量の明確な関連は認められなかった。別試験において、妊娠ウサギに KRN125
を妊娠 6 日から 10 日まで、妊娠 10 日から 14 日まで及び妊娠 14 日から 18 日までそれぞれ隔
日反復皮下投与したときの血漿中 KRN125 濃度は投与量比以上に上昇し、各妊娠期間において
反復投与後の血漿中 KRN125 濃度は初回投与後に比べて低下したものの、妊娠 6 日から 18 日
までの隔日反復皮下投与に比べて低下は軽減された。これらの個体で抗 KRN125 抗体は認めら
れなかった。
カニクイザルに KRN125 を反復皮下投与したとき、曝露は投与量比以上に上昇した。曝露に
明らかな雌雄差は認められず、反復投与によって曝露は低下した。
KRN125 の消失には主に G-CSF 受容体介在性のクリアランス（RMC）が寄与していると考
えられ、KRN125 投与によって G-CSF 受容体を発現している好中球及び好中球前駆細胞が増加
するが、投与量の増加が好中球等の増加を上回ることでこの RMC の過程が飽和し、投与量比
以上に曝露が上昇したと考えられた。また、KRN125 の反復投与により好中球及び好中球前駆
細胞が増加し、これらを介した RMC が上昇することが反復投与時の曝露の低下に影響してい
ると考えられた。
雄性ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与し、放射能の分布を組織摘出法及び全身オートラ
ジオグラフィーで検討したところ、投与部位及び甲状腺に高い放射能が認められた。そのほか
胃内容物、膀胱、腎臓や皮膚等に放射能の分布が認められ、組織中放射能濃度は投与後 12 時
間に最も高い値を示した。甲状腺を除き、全体的に放射能の組織への移行性は低く、いずれの
組織も血漿中放射能濃度を下回った。TCA 不溶性画分の放射能濃度は甲状腺及び血漿では総
放射能濃度と同等であり、それらの組織中では高分子成分として存在している可能性があると
考えられた。放射能が認められた主要な組織における TCA 不溶性画分の放射能は総放射能の
約 30~50%であり、KRN125 又は KRN125 由来の高分子成分の一部は組織に移行している可能
性が示唆された。ヨウ化カリウム溶液を摂取させたラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与した
とき、甲状腺への放射能の移行量は顕著に低下した。このことからヨウ化カリウム溶液非投与
ラットの甲状腺で認められた高い放射能は、125I イオンが甲状腺に移行し、チログロブリン等
の高分子成分に取り込まれたものと考えられた1)。
妊娠ラットに KRN125 を反復皮下投与したとき、羊水及び胎児血漿中に KRN125 が認められ
たが、曝露は母動物血漿濃度の 0.5%未満であり、KRN125 の胎児移行性は非常に低いと思われ
た。
ラットにおける KRN125 の血球移行率は低く、約 5~13%であった。
[125I]KRN125 をラットに単回皮下投与したときの血清中の存在形態を確認したところ、投与
後 72 時間までは約 50%以上が KRN125 として存在した。ヨードチロシンの存在比率は投与後
8 時間では約 43%であったが、経時的に低下して投与後 72 時間には 10%未満となった。
KRN125 よりも分子量が小さいと思われる代謝物が 3 種認められ、そのうちの 2 種の代謝物に
CONFIDENTIAL
- 26 -
KRN125
2.6.4 薬物動態試験の概要文
ついては存在比率が全体の約 2%未満と少なかった。他の 1 種については経時的に増加し、投
与後 72 時間における存在比率は約 40%であった。
ラットに[125I]KRN125 を単回皮下投与したときの放射能は、投与後 168 時間までにほとんど
が尿中に排泄され、糞中に排泄された放射能及び屍体に残存した放射能は投与放射能の 15%未
満であった。TCA 不溶性画分の放射能の尿中排泄率はわずかであったことから、KRN125 は生
体内で大部分が代謝され、尿中には低分子成分として排泄されていると考えられた。
両腎摘出ラットにおける KRN125 静脈内投与後の血漿中濃度推移は、偽処置ラットと同様で
あり、KRN125 の消失に対する腎臓の寄与は小さいものと思われた。一方、CPA 処置によって
好中球を減少させたラットにおいては、無処置群と比較して KRN125 の CL が低下し、曝露が
上昇していたことから、KRN125 の消失に対して好中球が寄与していると考えられた。
2.6.4.10 図表
図表は本文中の適切な場所に記載した。
2.6.4.11 参考文献
1.
Bergeron JJM, Sikstrom R, Hand AR, Posner BI. Binding and uptake of 125I-insulin into rat liver
hepatocytes and endothelium. An in vivo radioautographic study. J Cell Biol. 1979;80:427-43.
CONFIDENTIAL
- 27 -
KRN125
第 2 部（モジュール 2）:
CTD の概要（サマリー）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
協和発酵キリン株式会社
CONFIDENTIAL
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
目次
目次............................................................................................................................................2
2.6.5
薬物動態試験概要表 ................................................................................................................ 3
2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表 ........................................................................................................ 3
2.6.5.2
分析方法及びバリデーション試験 .................................................................................... 5
2.6.5.3
薬物動態試験：吸収：単回投与 ........................................................................................ 7
2.6.5.4
薬物動態試験：吸収：反復投与 ...................................................................................... 11
2.6.5.5
薬物動態試験：分布 .......................................................................................................... 16
2.6.5.6
薬物動態試験：血球移行 .................................................................................................. 20
2.6.5.7
薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験 .......................................................... 21
2.6.5.8
薬物動態試験：その他の分布試験 .................................................................................. 22
2.6.5.9
薬物動態試験：代謝：in vivo ........................................................................................... 23
2.6.5.10
薬物動態試験：代謝：in vitro .......................................................................................... 24
2.6.5.11
薬物動態試験：推定代謝経路 .......................................................................................... 25
2.6.5.12
薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害 .................................................................. 26
2.6.5.13
薬物動態試験：累積排泄 .................................................................................................. 27
2.6.5.14
薬物動態試験：排泄：胆汁中 .......................................................................................... 28
2.6.5.15
薬物動態試験：薬物相互作用 .......................................................................................... 29
2.6.5.16
薬物動態試験：その他 ...................................................................................................... 30
CONFIDENTIAL
-2-
2.6.5 薬物動態試験概要表
KRN125
2.6.5
薬物動態試験概要表
2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（1/2）
被験物質：KRN125
試験の種類
動物種/系統
分析法及びバリデーション試験
分析法バリデーション試験 ラット/SD 系
ラット/SD 系
ラット/SD 系
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
カニクイザル
カニクイザル
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
吸収
血漿中濃度（単回投与）
マウス/CD-1 系
ラット/SD 系
ラット/SD 系
カニクイザル
カニクイザル
血漿中濃度（反復投与）
ラット/SD 系
ラット/SD 系
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
カニクイザル
a）麒麟麦酒（現、協和発酵キリン）、
−
−
−
−
−
−
−
麒麟麦酒
麒麟麦酒
静脈内
皮下
静脈内
皮下
皮下
皮下
静脈内
皮下
皮下
皮下
皮下
皮下
、
−：適用なし
CONFIDENTIAL
実施施設 a)
投与方法
-3-
試験番号
CTD における記載箇所
100145
-192
PK0303
1170
1170
100302
H1616A
4.2.2.1-1
4.2.2.1-2
4.2.2.1-3
4.2.2.1-5
4.2.2.1-5
4.2.2.1-4
参考 4.2.2.1-6
PK 010
PK 005
PK 005
0135
1660
100062
100062
1661
0519
0611
0751
100298
4.2.2.2-1
4.2.2.2-2
4.2.2.2-2
4.2.2.2-3
4.2.3.1-2
4.2.3.2-2
4.2.3.2-2
4.2.3.5.2-4
4.2.3.5.2-5
4.2.3.5.2-6
4.2.3.5.2-7
4.2.3.2-3
2.6.5 薬物動態試験概要表
KRN125
2.6.5.1
薬物動態試験：一覧表（2/2）
被験物質：KRN125, [125I]KRN125
試験の種類
動物種/系統
分布
組織分布
ラット/SD 系
血球移行
ラット/SD 系
胎児移行性
ラット/SD 系
代謝
血漿中存在形態
排泄
尿糞中排泄
その他
消失臓器の推定
試験番号
CTD における記載箇所
皮下
皮下
皮下
4722
4722
100338
4.2.2.3-1
4.2.2.3-1
4.2.2.3-2
ラット/SD 系
皮下
6836
4.2.2.4-1
ラット/SD 系
皮下
4722
4.2.2.3-1
ラット/SD 系
ラット/SD 系
静脈内
静脈内
麒麟麦酒
a）麒麟麦酒（現、協和発酵キリン）、
CONFIDENTIAL
実施施設 a)
投与方法
-4-
100626
PK0402
4.2.2.7-1
4.2.2.7-2
KRN125
2.6.5.2
2.6.5 薬物動態試験概要表
分析方法及びバリデーション試験（1/2）
動物種
マトリクス
測定対象
検出方法
定量範囲（ng/mL）
同時再現性
真度（%）
精度（%）
日差再現性
真度（%）
精度（%）
凍結融解安定性
マトリクス中
保存安定性
マウス
血漿
KRN125
ELISA
0.100~10.000
ラット
血漿
KRN125
ELISA
0.161~8.000
ラット
血漿 b)
KRN125
ELISA
0.160~8.0
ラット a)
血漿 c)
KRN125
ELISA
0.160~8.0
ラット
血漿
KRN125
ELISA
0.5~24
ウサギ
血漿
KRN125
ELISA
0.4~12.8
評価せず
評価せず
−4~15
4.73~32.06
−5.6~3.1 d)
2.9~7.2 d)
−7.7~−0.9 d)
2.9~5.5 d)
−11.4~−4.3
2.6~4.5
12.4~15.5
1.8~4.1
4.7~16.5
1.8~4.5
−16~18
8.41~45.36
−7.98~3.67 e)
2.57~6.26 e)
評価せず
評価せず
−3.6~14.1
5.5~7.3
4回
凍結一晩(<−70°C) f)
氷上一晩 f)、
氷上で融解後に冷
蔵一晩 (2~8°C) g)
−8.2~−0.4
3.7~4.4
4回
凍結一晩(<−70°C) f)
氷上一晩 f)、
氷上で融解後に冷蔵
<48 時間 (2~8°C) g)
−7.9~9.8
1.0~21.7
3回
室温 4 時間
凍結 2 ヵ月
(−80°C)
9.0~14.0
1.8~5.0
3回
凍結 1 ヵ月
(−80°C)
8.0~13.6
3.2~4.5
3回
凍結 1 ヵ月
(−80°C)
−15~7
8.62~40.21
3回
室温 2 時間
冷蔵 3 時間
(4°C)
37°C、1 時間
試験番号
適用試験
PK 010 h)
PK 010
3~8
9.61~19.55
3回
凍結 74 日
(−80°C)
室温 2 時間
冷蔵 3 時間
(4°C)
100145
PK 005 i)
100062
-192
100338
-192
100338
PK0303
PK0402
記載箇所
4.2.2.2-1
4.2.2.1-1
4.2.2.1-2
4.2.2.1-2
4.2.2.1-3
1170
1661
0519
0611
0751
4.2.2.1-5
ELISA：固相酵素結合免疫測定法
a）本測定法でラット胎児血漿及び羊水試料を測定
b）妊娠ラット血漿
c）非妊娠雌性ラット血漿
d）同時再現性 1 回目の結果
e）試料測定時の QC 試料で得られた結果
f）50%血漿、g）100%血漿
h）PK/PD 試験内で分析法を評価
i）PK 005 試験における定量下限は
CONFIDENTIAL
ng/mL
-5-
カニクイザル カニクイザル
血漿
血漿
KRN125
KRN125
ELISA
ELISA
0.4~12.8
0.391~18.000
1170
1660
100302
0135
100298
4.2.2.1-5
4.2.2.1-4
KRN125
2.6.5.2
2.6.5 薬物動態試験概要表
分析方法及びバリデーション試験（2/2）
動物種
マトリクス
測定対象
検出方法
定量範囲
（μg/mL）
同時再現性
精度（%）
日差再現性
精度（%）
凍結融解安定性
マトリクス中
保存安定性
試験番号
適用試験
記載箇所
ラット
血清
抗 G-CSF 抗体
EIA
NA
評価せず
評価せず
評価せず
評価せず
100062
100062
4.2.3.2-2
ウサギ
血漿
抗 KRN125 抗体
Biacore 社の測定装置を用いた表
面プラズモン共鳴法
カニクイザル
血清
抗 G-CSF 抗体
10~100
NA
NA
評価せず
評価せず
評価せず
評価せず
評価せず
評価せず
評価せず
評価せず
100298
100298
100298
100298
4.2.3.2-3
4.2.3.2-3
0.2~4.1
2.7~20.6
3回
凍結 2 週間 (−80°C) a)
凍結 8 日間 (−20°C) b)
H1616A
0519
0611
0751
参考 4.2.2.1-6
EIA：酵素免疫測定法、RIA：放射免疫測定法、NA：適応外
a）10、50 及び 100 μg/mL の試料で検討
b）20 及び 80 μg/mL の試料で検討
CONFIDENTIAL
-6-
RIA
カニクイザル
血清
中和活性
細胞を用いた 3H-チミジ
ン取り込み
2.6.5 薬物動態試験概要表
KRN125
2.6.5.3
薬物動態試験：吸収：単回投与（1/4）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
試料
定量（対象）物質
定量法
投与量 (μg/kg)
性別/動物数
tmax (h)
Cmax (ng/mL)
AUC0-∞ (ng·h/mL)
t1/2 (h)
CL (mL/h/kg)
Vc (mL/kg)
PK 010
非適
4.2.2.2-1
マウス/CD-1 系
非絶食
w/v%ソルビトール、
w/v% Tween 20、
静脈内投与
血漿
KRN125
ELISA
10
雄/45 (3/時点)
NA
213.42
1119.5
2.8
8.93
46.9
時点あたり n=2~3 の平均血漿中濃度を用いて解析
NA：適応外
CONFIDENTIAL
-7-
%ヒト血清アルブミン、
100
雄/45 (3/時点)
NA
2958.35
30343.6
4.9
3.30
33.8
mmol/L 酢酸緩衝液、pH
溶液
1000
雄/45 (3/時点)
NA
26773.79
448644.6
5.2
2.23
37.4
KRN125
2.6.5.3
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：単回投与（2/4）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
試料
定量（対象）物質
定量法
投与方法
性別/動物数
PK パラメータ：
投与量
(μg/kg)
1
7
14
50
70
100
140
500
700
1000
1400
PK 005
非適
4.2.2.2-2
ラット/SD 系
非絶食
w/v%ソルビトール、
血漿
KRN125
ELISA
皮下投与
雄/3
w/v% Tween 20、
tmax (h)
Cmax (ng/mL)
NT
5.39 ± 6.04
6.67 ± 4.62
9.33 ± 2.31
12.00 ± 0.00
12.00 ± 0.00
10.67 ± 2.31
16.00 ± 6.93
16.00 ± 6.93
12.00 ± 0.00
16.00 ± 6.93
NT
3.74 ± 3.29
6.00 ± 1.27
38.91 ± 4.65
49.23 ± 23.27
74.65 ± 23.94
162.60 ± 31.74
1052.25 ± 182.28
1582.15 ± 398.72
2325.33 ± 830.24
2678.06 ± 449.78
%ヒト血清アルブミン、
/溶液
静脈内投与
雄/3
AUC0-∞
(μg·h/mL)
NT
0.035 ± 0.006
0.104 ± 0.016
0.801 ± 0.115
0.981 ± 0.372
1.60 ± 0.677
4.14 ± 1.57
37.02 ± 10.52
60.27 ± 15.07
84.94 ± 12.99
112.00 ± 9.27
CL/F
(mL/h/kg)
NT
202.03 ± 29.92
136.50 ± 19.58
63.37 ± 9.93
79.57 ± 33.23
69.80 ± 25.95
36.90 ± 12.52
14.17 ± 3.45
12.20 ± 3.50
12.00 ± 2.01
12.57 ± 1.06
平均値±標準偏差
NT：試験せず
NA：適応外
CONFIDENTIAL
mmol/L 酢酸緩衝液、pH
-8-
F
(%)
NA
5.0
5.2
NA
6.3
NA
11.0
NA
31.5
NA
23.4
t1/2 (h)
1.40 ± 0.57
1.96 ± 0.22
2.63 ± 0.90
NT
4.05 ± 2.05
NT
3.33 ± 0.36
NT
7.49 ± 4.34
NT
6.23 ± 2.14
AUC0-∞
(μg·h/mL)
0.069 ± 0.003
0.71 ± 0.07
1.99 ± 0.267
NT
15.66 ± 2.30
NT
37.74 ± 2.90
NT
191.6 ± 24.9
NT
478.6 ± 76.6
CL
(mL/h/kg)
14.63 ± 0.75
9.93 ± 1.05
7.13 ± 1.02
NT
4.53 ± 0.60
NT
3.73 ± 0.32
NT
3.70 ± 0.44
NT
2.97 ± 0.45
Vc (mL/kg)
36.70 ± 1.25
44.96 ± 4.26
42.95 ± 4.34
NT
48.18 ± 13.04
NT
45.48 ± 6.73
NT
44.07 ± 7.89
NT
47.58 ± 2.77
KRN125
2.6.5.3
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：単回投与（3/4）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
試料
定量（対象）物質
定量法
投与量 (μg/kg)
性別/動物数
Cmax (ng/mL)
tmax (h)
AUC0-∞ (ng·h/mL)
CL/F (mL/h/kg)
t1/2 (h)
0135
非適
4.2.2.2-3
カニクイザル
非絶食
約
mmol/L NaCl、 mmol/L 酢酸緩衝液、pH
皮下投与
血漿
KRN125
ELISA
100
雄/1、雌/2
351.55 ± 219.15
7.3 ± 1.2
6960 ± 3719
17.54 ± 9.35
14.6 ± 2.7
/溶液
300
雄/2、雌/1
1055.18 ± 626.63
13.3 ± 9.2
33844 ± 17334
11.04 ± 6.63
19.8 ± 0.3
平均値±標準偏差
CONFIDENTIAL
-9-
1000
雄/1、雌/1
2915.67 ± 1290.70
18.0 ± 8.5
140231 ± 81020
8.56 ± 4.95
20.6 ± 1.3
KRN125
2.6.5.3
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：単回投与（4/4）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
試料
定量（対象）物質
定量法
投与量 (μg/kg)
性別/動物数
Cmax (ng/mL)
tmax (h)
AUC0-144h (ng·h/mL)
1660
適用
4.2.3.1-2
カニクイザル
制限給餌（約 100 g/日、1 回）
w/v%ソルビトール、 mmol/L 酢酸緩衝液、
w/v% ポリソルベート 20、pH
/溶液
皮下投与
血漿
KRN125
ELISA
100
1000
3000
雄/3
雌/3
雄/3
雌/3
雄/3
雌/3
583 ± 281
332 ± 85
7050 ± 3150
6610 ± 1380
26000 ± 2700
18400 ± 5000
10.0 ± 3.5
16.0 ± 6.9
24.0 ± 0.0
24.0 ± 0.0
20.0 ± 6.9
20.0 ± 6.9
19100 ±
11800 ±
416000 ±
359000 ±
1700000 ±
1260000 ±
9200
2800
158000
75000
170000
240000
平均値±標準偏差
CONFIDENTIAL
- 10 -
10000
雄/3
63000 ± 10100
24.0 ± 0.0
4830000 ±
980000
雌/3
58700 ± 4000
24.0 ± 0.0
3830000 ±
200000
KRN125
2.6.5.4
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：反復投与（1/5）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
試料
定量（対象）物質
定量法
投与期間（頻度）
投与方法
投与量 (μg/kg/回)
性別/動物数
Cmax (ng/mL)
tmax (h)
AUC0-last (ng·h/mL)
蓄積比
F (%)
第 1日
3 ヵ月
6 ヵ月
第 1日
3 ヵ月
6 ヵ月
第 1日
3 ヵ月
6 ヵ月
第 1日
3 ヵ月
6 ヵ月
第 1日
3 ヵ月
6 ヵ月
100062
適用
4.2.3.2-2
ラット/SD 系
自由摂取
w/v%ソルビトール、 mmol/L 酢酸緩衝液、
w/v% ポリソルベート 20、pH
/溶液
血漿
KRN125
ELISA
3 又は 6 ヵ月（1 回/週）
皮下投与
皮下投与
皮下投与
100
300
1000
雄/9 (3/時点) 雌/9 (3/時点) 雄/9 (3/時点) 雌/9 (3/時点)
雄/9 (3/時点)
雌/9 (3/時点)
99.7
118
411
577
1790
2430
99.9
202
564
1130
3020
4720
52.5
127
548
866
2070
3690
12.0
12.0
12.0
8.00
12.0
24.0
12.0
8.00
12.0
12.0
12.0
12.0
4.00
12.0
12.0
12.0
12.0
24.0
1940
2980
13800
14200
82000
95900
1550
3580
9990
30800
100000
163000
734
1980
6910
20400
74800
122000
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0.80
1.20
0.72
2.17
1.23
1.70
0.38
0.66
0.50
1.43
0.91
1.27
NC
NC
12.9
16.3
NC
NC
NC
NC
6.69
25.5
NC
NC
NC
NC
5.91
24.7
NC
NC
時点あたり n=1~3 の血漿中濃度の中央値を用いて解析、NA：適応外、NC：算出不能
CONFIDENTIAL
- 11 -
静脈内投与
300
雄/9 (3/時点)
5010
7920
6760
4.0
2.0
2.0
108000
149000
117000
NA
1.39
1.09
NA
NA
NA
雌/9 (3/時点)
5630
6790
5200
2.0
4.0
2.0
87200
121000
82400
NA
1.39
0.94
NA
NA
NA
KRN125
2.6.5.4
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：反復投与（2/5）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
試料
定量（対象）物質
定量法
投与期間（頻度）
投与方法
投与量 (μg/kg/回)
性別/動物数
Cmax (ng/mL)
妊娠 6 日
妊娠 18 日
tmax (h)
妊娠 6 日
妊娠 18 日
AUC c)
妊娠 6 日
(ng·h/mL)
妊娠 18 日
1661
適用
4.2.3.5.2-4
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
自由摂取
w/v%ソルビトール、 mmol/L 酢酸緩衝液、
血漿
KRN125
ELISA
妊娠 6~18 日（1 回/2 日、7 回）
皮下投与
10
雌/4
23.4 ± 6.2
2.33 ± 2.33
11.0 ± 2.0
3.0 ± 1.7 a)
610 ± 134
65.3 ± 71.1
平均値±標準偏差
a）n=3
b）n=4
c）AUC1-48h（妊娠 6 日）、AUC0-72h（妊娠 18 日）
CONFIDENTIAL
- 12 -
w/v% ポリソルベート 20、pH
50
雌/5
227 ± 54
1.47 ±1.85
24.0 ± 0.0
3.0 ± 1.7 a)
8080 ± 1880
22.2 ± 30.0
溶液
200
雌/5
1120 ± 260
12.3 ± 22.8
38.4 ± 5.4
6.0 ± 2.3 b)
40800 ± 10300
292 ± 549
KRN125
2.6.5.4
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：反復投与（3/5）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
試料
定量（対象）物質
定量法
投与方法
投与期間（頻度）
投与量 (μg/kg/回)
性別/動物数
時点
妊娠 6 日
投与後 12 時間
投与後 24 時間
妊娠 8 日
投与前
投与後 24 時間
妊娠 10 日
投与前
投与後 24 時間
妊娠 10 日
投与後 12 時間
投与後 24 時間
妊娠 12 日
投与前
投与後 24 時間
妊娠 14 日
投与前
投与後 24 時間
0519
0611
適用
4.2.3.5.2-5
4.2.3.5.2-6
ウサギ/ニュージーランドホワイト種
自由摂取
w/v%ソルビトール、 mmol/L 酢酸緩衝液、
w/v%ポリソルベート 20、pH
血漿
KRN125
ELISA
皮下投与
妊娠 6~10 日（1 回/2 日、3 回）
妊娠 10~14 日（1 回/2 日、3 回）
10
30
100
10
30
100
雌/3
雌/4
雌/5
雌/3
雌/4
雌/5
血漿中 KRN125 濃度（ng/mL）
9.21 ± 0.49
40.9 ± 9.4
171 ± 32
NA
NA
NA
7.98 ± 1.30
59.3 ± 17.4
349 ± 76
NA
NA
NA
3.37 ± 0.06
24.6 ± 3.8
372 ± 96
NA
NA
NA
8.04 ± 1.13
29.6 ± 6.5
408 ± 176
NA
NA
NA
3.32 ± 0.73
14.4 ± 7.0
129 ± 82
NA
NA
NA
3.71 ± 0.93
12.6 ± 3.0
48.9 ± 17.2
NA
NA
NA
NA
NA
NA
8.16 ± 3.55
43.3 ± 6.8
170 ± 23
NA
NA
NA
6.96 ± 4.07
62.9 ± 3.2
279 ± 89
NA
NA
NA
2.61 ± 1.38
20.9 ± 8.7
156 ± 95
NA
NA
NA
7.65 ± 1.23
26.0 ± 8.0
139 ± 74
NA
NA
NA
2.67 ± 0.31
9.28 ± 3.47
31.6 ± 6.1
NA
NA
NA
4.03 ± 0.56
12.2 ± 5.3
35.5 ± 12.1
平均値±標準偏差
NA：適応外
CONFIDENTIAL
- 13 -
0751
4.2.3.5.2-7
/溶液
妊娠 14~18 日（1 回/2 日、3 回）
10
30
100
雌/4
雌/5
雌/5
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
KRN125
2.6.5.4
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：反復投与（4/5）
被験物質：KRN125
試験番号
時点
妊娠 14 日
投与後 12 時間
投与後 24 時間
妊娠 16 日
投与前
投与後 24 時間
妊娠 18 日
投与前
投与後 24 時間
0519
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0611
血漿中 KRN125 濃度（ng/mL）
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
平均値±標準偏差
NA：適応外
a）n=4
CONFIDENTIAL
- 14 -
0751
12.5 ± 4.2
11.4 ± 2.2
3.71 ± 1.26
5.01 ± 1.64
2.11 ± 0.66
2.60 ± 0.39
42.9 ± 6.6
64.6 ± 8.8
40.5 ± 8.1 a)
38.8 ± 8.1 a)
10.1 ± 4.8 a)
13.1 ± 3.7 a)
193 ± 47
371 ± 64
364 ± 80
449 ± 217
133 ± 109
82.5 ± 53.7
KRN125
2.6.5.4
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：吸収：反復投与（5/5）
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
試料
定量（対象）物質
定量法
投与期間（頻度）
投与方法
投与量 (μg/kg/回)
性別/動物数
Cmax (ng/mL)
第 1日
第 22 日
tmax (h)
第 1日
第 22 日
AUC0-last (ng·h/mL) 第 1 日
第 22 日
100298
適用
4.2.3.2-3
カニクイザル
非絶食
w/v%ソルビトール、
血漿
KRN125
ELISA
1 ヵ月（1 回/週）
皮下投与
75
雄/3
95.3 ± 76.3
77.9 ± 113.4
12.0 ± 0.0
16.0 ± 6.9
1590 ±1210
1140 ±1390
mmol/L 酢酸緩衝液、
/溶液
250
雌/3
139 ± 54
49.8 ± 31.8
12.0 ± 0.0
12.0 ± 0.0
2940 ±2070
732 ±397
雄/3
641 ± 454
453 ± 521
16.0 ± 6.9
12.0 ± 0.0
23200 ± 16300
10200 ± 11600
平均値±標準偏差
CONFIDENTIAL
w/v% ポリソルベート 20、pH
- 15 -
750
雌/3
632 ± 135
131 ± 61
12.0 ± 0.0
12.0 ± 0.0
13100 ± 2000
3210 ±1510
雄/5
3770 ± 2610
1130 ± 1310
19.2 ± 16.1
21.6 ± 15.6
132000 ± 58000
35900 ± 42800
雌/5
4890 ± 2950
1860 ± 1140
16.8 ± 6.6
14.4 ± 5.4
177000 ± 94000
55300 ± 32500
KRN125
2.6.5.5
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：分布（1/4）
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
性別/動物数
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
定量（対象）物質
測定法
投与量 (μg/kg)
放射性核種
比放射能
計測時間
組織/臓器
血漿
血液
大脳
小脳
脊髄
下垂体
眼球
ハーダー腺
甲状腺
顎下腺
胸腺
心臓
4722
非適
4.2.2.3-1
ラット/SD 系
雄/12（n=3/時点）
自由摂取
w/v%ソルビトール、
皮下投与
放射能
ガンマカウンター
100
125
I
5.18~6.79 MBq/μg
1分
4 時間
83.0 ± 9.3
55.2 ± 0.9
2.09 ± 0.41
2.11 ± 0.51
2.02 ± 0.31
17.5 ± 6.8
7.15 ± 0.75
12.0 ± 1.7
21600 ± 5200
12.3 ± 0.8
8.97 ± 1.23
10.7 ± 0.5
(1.00)
(0.67)
(0.03)
(0.03)
(0.02)
(0.21)
(0.09)
(0.14)
(260.24)
(0.15)
(0.11)
(0.13)
w/v%ポリソルベート 20、
放射能濃度 (ng eq./g or mL) (Kp 値)
12 時間
72 時間
153 ± 25
(1.00)
19.8 ± 3.8
93.7 ± 14.8
(0.61)
12.5 ± 2.1
2.36 ± 0.24
(0.02)
1.00 ± 0.38
2.48 ± 0.15
(0.02)
0.816 ± 0.148
3.42 ± 0.79
(0.02)
0.864 ± 0.101
23.8 ± 7.4
(0.16)
11.6 a)
11.2 ± 0.2
(0.07)
1.48 ± 0.25
14.6 ± 1.3
(0.10)
2.52 ± 0.68
168000 ± 43000
(1098.04)
151000 ± 15000
21.7 ± 5.0
(0.14)
10.7 ± 2.1
12.2 ± 0.1
(0.08)
3.69 ± 0.94
16.8 ± 1.0
(0.11)
3.77 ± 1.47
平均値±標準偏差、Kp 値：血漿中放射能濃度に対する比、ND：検出不能、NC：算出不能
a）n=2
CONFIDENTIAL
mmol/L 酢酸緩衝液、pH
- 16 -
溶液
(1.00)
(0.63)
(0.05)
(0.04)
(0.04)
(0.59)
(0.07)
(0.13)
(7626.26)
(0.54)
(0.19)
(0.19)
168 時間
4.24 ± 0.72
(1.00)
2.69 ± 0.23
(0.63)
0.289 ± 0.055
(0.07)
0.375 ± 0.079
(0.09)
0.541 ± 0.078
(0.13)
ND
(NC)
0.654 ± 0.127
(0.15)
0.819 ± 0.149
(0.19)
69300 ± 12100
(16344.34)
1.14 ± 0.56
(0.27)
0.469 ± 0.063
(0.11)
0.736 ± 0.129
(0.17)
KRN125
2.6.5.5
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：分布（2/4）
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
組織/臓器
肺
肝臓
腎臓
副腎
脾臓
膵臓
白色脂肪
褐色脂肪
骨格筋
皮膚
骨髄
大腿骨
大動脈
腸間膜リンパ節
精巣
精巣上体
前立腺
胃
小腸
盲腸
大腸
膀胱
胃内容物
4722
4 時間
19.0 ± 1.9
14.5 ± 0.5
36.8 ± 1.3
14.3 ± 0.6
13.6 ± 0.3
16.0 ± 1.5
3.04 ± 2.14
7.35 ± 1.74
4.93 ± 0.35
26.1 ± 3.7
19.4 ± 2.4
9.51 ± 1.21
12.4 ± 2.6
15.3 ± 1.7
9.09 ± 0.77
11.6 ± 2.3
13.0 ± 1.0
59.1 ± 9.8
14.9 ± 4.1
9.94 ± 2.69
9.37 ± 0.61
19.4 ± 0.3
305 ± 96
(0.23)
(0.17)
(0.44)
(0.17)
(0.16)
(0.19)
(0.04)
(0.09)
(0.06)
(0.31)
(0.23)
(0.11)
(0.15)
(0.18)
(0.11)
(0.14)
(0.16)
(0.71)
(0.18)
(0.12)
(0.11)
(0.23)
(3.67)
放射能濃度 (ng eq./g or mL) (Kp 値)
12 時間
72 時間
32.5 ± 2.1
(0.21)
4.23 ± 0.38
23.2 ± 0.9
(0.15)
5.92 ± 1.26
56.6 ± 7.0
(0.37)
8.21 ± 0.90
25.0 ± 5.7
(0.16)
10.3 ± 12.3
21.2 ± 1.5
(0.14)
3.54 ± 0.53
19.1 ± 0.3
(0.12)
2.17 ± 0.27
3.22 ± 0.69
(0.02)
0.858 ± 0.248
29.9 ± 18.8
(0.20)
2.66 ± 0.51
6.09 ± 0.47
(0.04)
2.60 ± 2.97
43.1 ± 5.2
(0.28)
7.07 ± 3.01
30.9 ± 3.5
(0.20)
2.96 a)
14.5 ± 2.5
(0.09)
2.10 ± 0.68
28.2 ± 0.6
(0.18)
4.60 ± 0.64
26.2 ± 3.7
(0.17)
3.39 ± 1.09
20.4 ± 0.5
(0.13)
2.16 ± 0.68
18.5 ± 0.9
(0.12)
2.07 ± 0.37
26.2 ± 2.4
(0.17)
2.09 ± 0.31
79.2 ± 13.9
(0.52)
4.91 ± 0.80
19.9 ± 8.6
(0.13)
2.65 ± 0.15
17.5 ± 3.3
(0.11)
3.86 ± 1.32
16.9 ± 1.6
(0.11)
2.36 ± 0.44
70.5 ± 24.8
(0.46)
4.14 ± 0.30
204 ± 139
(1.33)
11.2 ± 4.3
平均値±標準偏差
Kp 値：血漿中放射能濃度に対する比
ND：検出不能
NC：算出不能
a）n=2
CONFIDENTIAL
- 17 -
(0.21)
(0.30)
(0.41)
(0.52)
(0.18)
(0.11)
(0.04)
(0.13)
(0.13)
(0.36)
(0.15)
(0.11)
(0.23)
(0.17)
(0.11)
(0.10)
(0.11)
(0.25)
(0.13)
(0.19)
(0.12)
(0.21)
(0.57)
168 時間
1.47 ± 0.34
(0.35)
2.32 ± 0.53
(0.55)
3.75 ± 0.60
(0.88)
1.63 ± 0.28
(0.38)
1.67 ± 0.25
(0.39)
0.803 ± 0.187
(0.19)
0.501 ± 0.127
(0.12)
1.52 ± 1.26
(0.36)
0.384 ± 0.085
(0.09)
4.05 ± 1.02
(0.96)
ND
(NC)
1.01 ± 0.26
(0.24)
2.77 ± 0.50
(0.65)
1.26 ± 0.27
(0.30)
0.560 ± 0.094
(0.13)
0.677 ± 0.144
(0.16)
0.727 ± 0.176
(0.17)
1.62 ± 0.60
(0.38)
1.23 ± 0.35
(0.29)
1.12 ± 0.11
(0.26)
0.845 ± 0.171
(0.20)
1.49 ± 0.45
(0.35)
2.22 ± 0.29
(0.52)
KRN125
2.6.5.5
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：分布（3/4）
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
性別/動物数
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
投与量 (μg/kg)
定量（対象）物質
測定法
放射性核種
比放射能
計測時間
組織/臓器
血漿
甲状腺
肝臓
腎臓
脾臓
骨髄
胃
小腸
4722
非適
4.2.2.3-1
ラット/SD 系
雄/12（n=3/時点）
自由摂取
w/v%ソルビトール、
皮下投与
100
放射能
ガンマカウンター
125
I
5.18~6.79 MBq/μg
1分
4 時間
68.7 ± 0.3
20000 a)
6.03 ± 0.37
15.8 ± 1.3
4.45 ± 0.34
10.9 ± 3.3
6.74 ± 1.80
4.52 ± 0.50
(83)
(93)
(42)
(43)
(33)
(56)
(11)
(30)
w/v%ポリソルベート 20、
/溶液
TCA 不溶性画分中放射能濃度 (ng eq./g or mL)
12 時間
72 時間
124 ± 26
(81)
18.5 ± 4.6
(93)
a)
a)
148000
(88)
143000
(95)
10.9 ± 2.9
(47)
6.25 ± 2.02
(106)
23.5 ± 3.8
(42)
6.24 ± 0.67
(76)
8.09 ± 1.30
(38)
2.79 ± 0.22
(79)
14.3 ± 1.0
(46)
9.58 ± 11.20
(324)
12.2 ± 2.3
(15)
1.88 ± 0.28
(38)
6.08 ± 1.39
(31)
1.89 ± 0.13
(71)
平均値±標準偏差
括弧内の数値は同一組織における総放射能濃度に対する比（%）
ND：検出不能、NC：算出不能
a）3 例をプールした試料、b）n=2
CONFIDENTIAL
mmol/L 酢酸緩衝液、pH
- 18 -
168 時間
4.17 ± 0.15
(98)
a)
48300
(70)
2.41 ± 0.47
(104)
2.59 ± 0.18
(69)
1.34 b)
(80)
ND
NC
b)
0.960
(59)
ND
NC
KRN125
2.6.5.5
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：分布（4/4）
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
性別/動物数
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
定量（対象）物質
測定法
投与量 (μg/kg)
放射性核種
比放射能
計測時間
組織/臓器
血漿
大脳
甲状腺
心臓
肺
肝臓
腎臓
骨髄
脾臓
胃
皮膚
4722
非適
4.2.2.3-1
ラット/SD 系（ヨウ化カリウム溶液をあらかじめ経口摂取させた）
雄/4（n=2/時点）
自由摂取
w/v%ソルビトール、
w/v%ポリソルベート 20、 mmol/L 酢酸緩衝液、pH
/溶液
皮下投与
放射能
ガンマカウンター
100
125
I
5.18~6.79 MBq/μg
1分
放射能濃度 (ng eq./g or mL)
TCA 不溶性画分中放射能濃度 (ng eq./g or mL)
12 時間
72 時間
12 時間
72 時間
174 (1.00 / 114) a)
14.9 (1.00 / 75) a)
134 (77) b)
14.7 (99) b)
2.97 (0.02 / 126) a)
0.201 (0.01 / 20) a)
NA (NC)
NA (NC)
a)
170 (0.98 / 0)
81.6 (5.48 / 0) a)
262 c) (154) b)
241 c) (295) b)
18.9 (0.11 / 113) a)
1.45 (0.10 / 38) a)
NA (NC)
NA (NC)
34.8 (0.20 / 107) a)
2.47 (0.17 / 58) a)
NA (NC)
NA (NC)
24.8 (0.14 / 107) a)
1.73 (0.12 / 29) a)
10.4 (42) b)
1.24 d) (72) b)
53.5 (0.31 / 95) a)
3.93 (0.26 / 48) a)
22.9 (43) b)
2.71 (69) b)
a)
a)
b)
37.1 (0.21 / 120)
ND (NC / NC)
17.1 (46)
ND (NC)
24.3 (0.14 / 115) a)
2.37 (0.16 / 67) a)
8.52 (35) b)
1.82 (77) b)
42.6 (0.24 / 54) a)
1.16 (0.08 / 24) a)
8.38 (20) b)
ND (NC)
a)
a)
34.0 (0.20 / 79)
2.48 (0.17 / 35)
NA (NC)
NA (NC)
平均値、ND：検出不能、NC：算出不能、NA：適応外
a）括弧内の数値は、血漿中放射能濃度に対する比及びヨウ化カリウム非投与ラットにおける組織中放射能濃度に対する比率（%）
b）括弧内の数値は、総放射能濃度に対する比率（%）、c）2 例の試料のプール、d）n=1
CONFIDENTIAL
- 19 -
KRN125
2.6.5.6
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：血球移行
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
性別/動物数
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
試料
定量（対象）物質
定量法
投与量 (μg/kg)
放射性核種
比放射能
計測時間
時点 (h)
4
12
72
168
4722
非適
4.2.2.3-1
ラット/SD 系
雄/12（n=3/時点）
自由摂取
w/v%ソルビトール、
w/v%ポリソルベート 20、
皮下投与
血液、血漿
放射能
ガンマカウンター
100
125
I
5.18~6.79 MBq/μg
1分
ヘマトクリット値 (%)
42 ± 2
42 ± 1
42 ± 1
42 ± 1
平均値±標準偏差
CONFIDENTIAL
- 20 -
mmol/L 酢酸緩衝液、pH
/溶液
血球移行率 (%)
12.9 ± 8.6
4.8 ± 3.0
7.5 ± 6.9
8.4 ± 9.9
KRN125
2.6.5.7
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
胎盤移行性
動物種/系統
妊娠日数/動物数
給餌
溶媒/投与形態
試料
定量（対象）物質
定量法
投与期間（頻度）
投与方法
投与量 (μg/kg)
PK パラメータ：
Cmax (ng/mL)
tmax (h)
AUC0-last (ng·h/mL)
100338
適用
4.2.2.3-2
ラット/SD 系
妊娠 18 日/32（n=4/時点）
自由摂取
w/v%ソルビトール、 mmol/L 酢酸緩衝液、
血漿、羊水
KRN125
ELISA
妊娠 6～18 日（1 回/2 日、7 回）
皮下投与
1000
母動物血漿
750
24.0
23500
時点あたり n=3~4 の試料中濃度の中央値を用いて解析
CONFIDENTIAL
- 21 -
w/v% Tween 20 、pH
羊水
3.25
24.0
79.5
/溶液
胎児血漿
1.17
24.0
17.9
KRN125
2.6.5.8
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：その他の分布試験
該当する試験は実施しなかった。
CONFIDENTIAL
- 22 -
KRN125
2.6.5.9
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：代謝：in vivo
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
性別/動物数
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
試料
定量（対象）物質
定量法
投与量 (μg/kg)
放射性核種
比放射能
計測時間
時点
血清中放射能濃度（ng eq./mL）
存在形態 a)
[125I]KRN125
（%）
Unknown 1
Unknown 2
Iodotyrosine
Unknown 3
6836
非適
4.2.2.4-1
ラット/SD 系
雄/4
自由摂取
w/v%ソルビトール、 mmol/L 酢酸緩衝液、
皮下投与
血清（サイズ排除クロマトグラフィーで分画）
放射能
ガンマカウンター
100
125
I
2.35 MBq/µg
2分
8 時間
145 ± 39
55.1 ± 6.4
1.9 ± 0.6
0.7 ± 0.1 b)
42.5 ± 6.9
ND
平均値±標準偏差
ND：検出不能
a）サイズ排除クロマトグラフィーにおける溶出の早い順に記載
b）n=3
CONFIDENTIAL
- 23 -
w/v%ポリソルベート 20 、pH
24 時間
104 ± 31
74.4 ± 5.1
1.9 ± 0.6 b)
ND
21.1 ± 4.3
3.1 ± 1.6
溶液
72 時間
22.3 ± 4.5
51.5 ± 2.7
ND
ND
7.3 ± 0.9 b)
43.1 ± 3.2
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.10 薬物動態試験：代謝：in vitro
該当する試験は実施しなかった。
CONFIDENTIAL
- 24 -
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.11 薬物動態試験：推定代謝経路
該当する試験は実施しなかった。
CONFIDENTIAL
- 25 -
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.12 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害
該当する試験は実施しなかった。
CONFIDENTIAL
- 26 -
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.13 薬物動態試験：累積排泄
被験物質：[125I]KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
性別/動物数
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
投与量 (μg/kg)
定量（対象）物質
定量法
放射性核種
比放射能
計測時間
排泄経路
時間 (h)
0-8
0-24
0-48
0-72
0-96
0-120
0-144
0-168
屍体 (168 h)
4722
非適
4.2.2.3-1
ラット/SD 系
雄/3
自由摂取
w/v%ソルビトール、
皮下投与
100
放射能
ガンマカウンター
125
I
5.18~6.79 MBq/μg
1分
w/v%ポリソルベート 20、
尿
7.5 ± 0.6
56.7 ± 4.8
76.2 ± 3.7
81.4 ± 3.6
83.4 ± 3.3
84.9 ± 3.1
85.7 ± 2.8
86.4 ± 2.8
(0.5 ± 0.1)
(3.8 ± 0.7)
(5.1 ± 0.7)
(5.5 ± 0.8)
(5.6 ± 0.8)
(5.8 ± 0.9)
(5.8 ± 0.8)
(5.9 ± 0.9)
累積放射能排泄率 (% of dose)
糞
NA
1.2 ± 0.6
2.5 ± 0.5
3.7 ± 0.2
4.3 ± 0.2
5.1 ± 0.2
5.6 ± 0.4
6.0 ± 0.5
平均値± 標準偏差
括弧内の数値は TCA 不溶性画分
NA：適応外
CONFIDENTIAL
mmol/L 酢酸緩衝液、pH
- 27 -
/溶液
合計
NA
57.9 ± 5.3
78.7 ± 4.1
85.0 ± 3.7
87.7 ± 3.3
90.0 ± 2.9
91.2 ± 2.5
92.4 ± 2.4
8.6 ± 1.4
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.14 薬物動態試験：排泄：胆汁中
該当する試験は実施しなかった。
CONFIDENTIAL
- 28 -
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.15 薬物動態試験：薬物相互作用
該当する試験は実施しなかった。
CONFIDENTIAL
- 29 -
KRN125
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.16 薬物動態試験：その他
被験物質：KRN125
試験番号
GLP 適用
CTD における記載箇所
動物種/系統
給餌
溶媒/投与形態
投与方法
定量（対象）物質
定量法
投与量 (μg/kg)
性別/動物数
Cmax (ng/mL)
t1/2 (h)
AUC0-last (ng·h/mL)
AUC0-∞ (ng·h/mL)
CL (mL/h/kg)
MRT (h)
Vss (mL/kg)
好中球数 CPA 投与後
(x 103/μL)
日数
0
4
5
6
7
100626
PK0402
非適
非適
4.2.2.7-1
4.2.2.7-2
ラット/SD 系
ラット/SD 系
自由摂取
自由摂取
w/v% ソ ル ビ ト ー ル 、
mmol/L 酢 酸 緩 衝 液 、
w/v%
w/v%ソルビトール、
w/v%ポリソルベート 20、
Tween 20、pH
/溶液
mmol/L 酢酸緩衝液、pH /溶液
静脈内投与
静脈内投与
KRN125
KRN125
ELISA
ELISA
偽処置群
両腎摘出群
コントロール群
CPA 無処置群
CPA 処置群
5
100
5
100
NA
20
20
雄/4
雄/4
雄/4
雄/4
雄/4
雄/4
雄/4
106 ± 20
2140 ± 110
104 ± 5
2110 ± 270
NA
NA
NA
a)
1.22 ± 0.21
9.43 ± 0.97
2.40 ± 1.05
15.8 ± 7.2
NA
3.15 ± 0.09
7.52 ± 2.00 b)
447 ± 75
17400 ± 1900
574 ± 160
16000 ± 4300
NA
NA
NA
449 ± 76
23300 ± 2400
584 ± 170
30300 ± 8900 a)
NA
5930 ± 458
11600 ± 1150 b)
11.4 ± 1.8
4.33 ± 0.48
9.16 ± 2.74
3.47 ± 0.91 a)
NA
3.39 ± 0.25
1.74 ± 0.19 b)
NA
NA
NA
NA
NA
6.53 ± 0.28
18.2 ± 1.5 b)
NA
NA
NA
NA
NA
22.1 ± 1.2
31.5 ± 2.2 b)
NA
1.92 ± 0.53
1.58 ± 0.50
1.55 ± 0.41
NA
0.59 ± 0.11
2.27 ± 0.55 a)
0.43 ± 0.11
NA
0.19 ± 0.06
33.59 ± 5.34
0.30 ± 0.24
NA
0.28 ± 0.20
14.05 ± 1.37 a)
1.24 ± 0.74 a)
NA
0.40 ± 0.09
4.95 ± 0.73
4.61 ± 2.01
平均値±標準偏差
コントロール群及び CPA 処置群は CPA を単回腹腔内投与することで好中球減少を惹起させ、CPA 無処置群は生理食塩液を単回腹腔内投与した。
NA：適応外
a）n=3、
b）CPA 無処置群との間に有意差あり（P<0.05、対応のない t-検定）
CONFIDENTIAL
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