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REVIEW
早発卵巣不全・早発閉経に関する諸問題
宮崎
薫，丸山 哲夫
慶應義塾大学医学部産婦人科
るまでの
はじめに
段階として初期卵巣機能不全（IOF）
，移行
期卵巣機能不全（TOF）を定義し，それぞれの群で AMH
ヒト女性においては，思春期に卵巣機能を含む生殖能
値が有意に異なることを報告した［
］
．このように
が確立されて成人期に至る．しかし，年齢とともに卵巣
AMH は POI に至る前の卵巣機能低下を鋭敏に検出しう
内の原始卵胞は双指数関数的に減少し［
るが，その一方で完全に POI の段階となった患者群に
］
，卵巣機能
は低下する．卵巣機能の終結をもって閉経となり，特に
おいては，AMH の有用性に否定的な報告が多い［ ， ］
．
歳未満では早発閉経と診断される．しかし，非可逆的
であるはずの早発「閉経」でも，診断の後に排卵のみな
POI に対する排卵誘発・不妊治療
らず妊娠・出産に至る例が稀にある．明らかな「閉経」
でない限り，hypergonadotropic
hypogonadism を呈す
POI 患者の生涯にわたる自然妊娠率は
∼ ％といわ
］
，実際数々の症例報告が存在する．Van Kasteren
る 歳未満の無月経は，早発卵巣不全［primary ovarian
れ［
insufficiency（POI）/premature ovarian failure（POF）
］
らは POI 症例の卵巣機能の回復や妊娠獲得のための治
として取り扱うのが望ましい．
療に関する多くの報告を調査し，治療方法と妊娠例につ
Coulam らの唯一の前向きコホート試験によれば，そ
の頻度は 歳までで
る［
％， 歳までで ．％とされてい
］
．POI の原因は，Ｘ染色体異常（Turner 症候群，
Fragile X premutation）， 遺伝子変異（FSHR， NOBOX，
いてまとめている（表
）
［
］
．表
のようにエストロ
ゲン投与が多く行われ，その頻度に従って妊娠例も多数
報告されているが，無治療での妊娠例も存在する．
一方，Tartagni らは，POI の症例にエストロゲン（エ
etc．
）
，環境因子（ウイルス感染，化学療法，手
チニルエストラジオール）を前投与し FSH を低下させ
術など）
，免疫異常（橋本病などの自己免疫疾患）があ
た後に調節卵巣刺激を開始した症例群（E 治療群）とプ
るが，原因を特定できないことも多い［
ラセボを投与後に調節卵巣刺激を開始した症例群（対照
FOXL
］
．POI の診
断としては，これまでの報告から，① 歳未満の続発無
月経，②血中卵胞刺激ホルモン（FSH）
（原則として
ヵ月以上の間隔を置いて
たすものとするものが多い［
mIU/ml 以上
回測定）を満
］
．
群）の
群間の治療成績を比較した［
］
．E 治療群の
排卵率，妊娠率はそれぞれ ， ％であったが，対照群
表
POI の排卵誘発法
〈Van Kasteren, et al. Hum Reprod Update，
治療方法
POI 診療における抗ミュラー管ホルモン（AMH）
より引用〉
研究
妊娠数
論文数
無治療
の役割と意義
Clomiphene citrate（CC）
Gonadotropins（HMG）
AMH は原始卵胞，前胞状卵胞，および小胞状卵胞の
顆粒膜細胞に発現している［
］
．胞状卵胞および閉鎖
卵胞においては，AMH 発現は消失する．AMH は卵胞
動員を阻害し，かつ前胞状卵胞および小胞状卵胞の FSH
依存性発育/選択を阻害する．
Knauff らは，正常卵巣機能保持者から POI 患者に至
連絡先：宮崎 薫，慶應義塾大学病院産婦人科
〒 ―
東京都新宿区信濃町
TEL ： ―
―
FAX： ―
―
E-mail：inquirer @yahoo.co.jp
Estrogens（E）
Oral contraceptives
E＋CC
E＋HMG
GnRHa
GnRHa＋HMG（IVF-ICSI）
GnRHa＋HMG＋E
GnRH＋GnRHa＋HMG
Corticosteroids±E
Hypophysectomy±HMG/E/CC
Total
日本生殖内分泌学会雑誌（2014）19 : 15-19
15
宮崎
薫
他
ではどちらも
％であった．この報告は，エストロゲン
年（
投与が POI の妊孕性を改善する可能性を示しているが，
さらなる大規模臨床試験による検証が望まれる．
∼
症例
年）であった．
を紹介すると， 歳で POI と診断され， 歳
から妊娠に向けてのフォローアップを開始し， 歳で子
エストロゲン療法の作用メカニズムに対する仮説は，
宮内人工授精にて妊娠が成立し出産となった．フォロー
以下の通り考えられている．まず，エストロゲンは nega-
開始から妊娠までの
tive
基本の治療としてほぼ毎月
feedback 作用により高 FSH 環境を是正すること
年余の間は，ホルモン補充療法を
回の卵胞チェックを行った
で，残存卵胞における FSH 受容体を誘導し，FSH に対
が，排卵回数はわずか
回であった．
特に
する卵巣の反応性を改善する［
出産に至った最後の
回目の排卵の間隔は約
］
．また，エストロゲ
ンは顆粒膜細胞の FSH 受容体に対する FSH の刺激作用
あった．約
回目と妊娠・
年間で
年間のフォローを要して挙児を得た症例
を促進する［ ］
．さらに，FSH の FSH 受容体への結
においては，消退出血
合を促進することも報告されている［ ］
．
/mL であった．同日より結合型エストロゲンを投与し
前述の卵巣刺激法も含めて，ゴナドトロピン療法がし
日目で FSH
IU/L，E ＜
pg
たところ，同 日目に排卵を確認し，人工授精により妊
ばしば行われるが，無効のことが多く，たとえ反応がみ
娠が成立し 歳で出産に至った．
られたとしても大量のゴナドトロピンを必要とするた
問題なく，正期産で正常経腟分娩となった．
症例とも妊娠経過に
め，効果的な治療法とは言いがたい［ ］
．さらに，POI
患者に対する EBM のない試験的卵巣刺激は精神的負担
POI 患者の生殖予後に影響を与える因子
を増加させるとの報告もあり［ ］
，POI 患者にゴナド
トロピン療法など精神的あるいは肉体的に侵襲を伴う医
自験例からも明らかなように，POI 患者はしばしば間
療介入を行う際には，十分なケアと説明が必要と考えら
欠的な卵巣機能回復を呈する．この現象がどのような患
れる．
者において，あるいはどのような周期において起こるの
POI の挙児に対して唯一 EBM のある治療は卵子提供
であり［
］
，米国では ， 回/年が試みられている．
か予測できれば，より効率的なフォローアップにつなが
る可能性がある．
本邦では，JISART（日本生殖補助医療標準化機関）な
われわれは，挙児を得るべくフォローした POI 患者
どから実施報告例がある．しかしながら，未だ倫理的な
名の
周期について，臨床的，内分泌学的，遺伝学
問題が十分に議論されているとは言いがたく，現時点で
的，免疫学的な各パラメーターと卵巣機能の一時的回復
我が国において POI 患者に卵子提供を積極的に推奨す
（卵胞発育，排卵，妊娠）との関連を後方視的に検討し
ることは困難である．卵巣移植の報告もあるが［ ］
，
た（表
）
．
一卵性双胎姉妹の一方が POI 患者，もう一方が正常卵
まず，POI 患者 名について，卵巣機能の一時的回復
巣機能をもつ場合というきわめて限られた症例にのみ適
が認められた症例とそうでない症例で各パラメーターに
応となる．
差異があるか検討したものの，発症年齢，診断時の血中
自験例
染色体異常の有無，自己抗体の有無のいずれも有意差は
E 値，血中 FSH 値，妊娠分娩歴，抗がん剤投与の既往，
認められなかった．次にわれわれは，フォローした
自験例のうち，妊娠が成立した
例の要約を表
に示
周期について，卵巣機能の一時的回復が認められた周期
す［ ］
．いずれも抗がん剤投与や放射線照射の既往は
とそうでない周期で違いがあるか検討した．その結果，
なく，染色体は正常核型（ ，XX）で， ± ．歳（平
卵胞発育および排卵が認められた周期の血中 E 基礎値
均±SD； ∼ 歳）で POI の診断に至った． ．± ．
歳（ ∼ 歳）より種々の薬剤投与を行いながら卵胞発
（
．±
． pg/mL）は，そうでない周期の血中 E
基礎値（ ．± ． pg/mL）と比較して有意に高値で
育をモニタリングした．個々の症例別にみると，卵胞発
あった．ROC 解析にて，カットオフ値は ． pg/mL で
育周期と非発育周期とで比較した場合，症例によっては
あった．以上より，POI 患者にて血中 E 基礎値が ．
有意差をもって（P ＜ ． ）
，前者より後者の方が血中
pg/mL 以上の周期では，卵胞発育および排卵が認めら
FSH 値は高く，血中エストラジオール（E ）値は低い
れる可能性が高いといえる（area under curve＝ ． ）
．
が，すべての症例に当てはまるわけではない．
工授精，
例は人
例はタイミング療法にて妊娠に至った．卵胞
発育モニタリング開始から妊娠までの期間は， ．± ．
16
日本生殖内分泌学会雑誌
Vol.19 2014
同様に POI 患者の卵巣機能の予測因子を検討したも
のとして，Bidet らの報告が挙げられる［
．彼らは，
］
名の POI 患者について後方視的および前方視的検討を
早発卵巣不全に関する諸問題
表
妊娠症例の背景
〈Maruyama T, et al. Endocr J,
より引用〉
Case
Case
Case
Case
G P
G
G
G
Age of POI onset
Age of menarche
Age at initial visit to our outpatient clinic
Pregnancy history
Serm FSH at initial diagnosis by our hospital
．
Serum E at initial diagnosis by hospital
Age at initiation of FM
Karyotype
，
XX
Other laboratory data
，
XX
none
Months of FDCs after initiation of FM
，
XX
，
XX
mild leukopenia, SSB-Ab mildly elevated ACA- anti-nuclear Ab（＋）
，
（＋），and elevated CH
Ab
TPO-Ab（＋）
， ， ， ， ，
， ， ，
，
， ， ， ，
， ， ， ， ，
，
， ，
， ， ，
， ， ，
，
Duration of FM （months）
Number of FM cycles
FDCs
NFDCs
Initial serum FSH in FDCs（MEAN±SD）
．± ．
Initial serum FSH in NFDCs（MEAN±SD）
．± ．
．± ．
Initial serum E in FDCs（MEAN±SD）
．±
．±
Initial serum E in NFDCs（MEAN±SD）
．
not tested
．± ．
．b
．± ．b
．± ．
．± ．a
．± ．
．± ．a
．±
．± ．c
．
．± ．
．± ．c
Treatments : FDCs/total FM cycles（％FDCs）
no treatment
/（ ．）
/（ ）
/（ ．）
/（ ）
estrogen alone
/（ ．）
/ （ ）
/（ ．）
/ （ ．）
cloｍiphene alone
/（
/（ ）
/（
hMG alone
）
/（ ）
/（ ）
）
/（ ）
/（ ）
/（ ）
GnRHa alone
/（ ）
/（ ．）
/（ ）
/（ ）
estrogen+hMG
/（ ．）
/（ ．）
/（ ）
/（ ）
clomiphene+hMG
/（
/（ ）
/（ ）
/（ ）
GnRHa+hMG
/（ ）
/（ ）
/（ ．）
/（ ．）
predonisolone
/（ ）
/（ ）
/（ ）
/（ ）
．
（day ）
（day ）
（day ）
（day ）
（day ）
（day ）
＜ （day ）
＜ （day ）
）
Methods for insemination
TSI
IUI
IVF
ICSI
A pregnancy achievement cycle
Age at achievement of pregnancy
Initial serum FSH in the pregnancy
achievement cycle
Initial serum E in the pregnancy
achievement cycle
Treatment for follicle development
none
none
estrogen therapy
estrogen therapy
TSI（day ）
IUI（day ）
IUI（day ）
IUI（day ）
hCG for ovulation
＋
＋
＋
＋
Luteal support
＋
＋
＋
＋
NSD， wk, female，
g
NSD， wk, female，
g
NSD， wk, female，
g
NSD， wk, male，
g
uneventful
uneventful
uneventful
uneventful
Method for pregnancy
Pregnancy outcome
Pregnancy course
a
b
c
, P＜ ． ； , P＜ ． ； , P＜ ．
Ab, antibody ; ACA, anti-cardiolipin ; FDCs, follicle development cycles ; FM, follicle monitoring ; ICSI, intracytoplasmic sperm injection ; IVF, in vitro fertilization ; IUI, intrauterine insemination ; NFDCs, Non-follicle development cycle ; NSD, normal spontaneous
delivery ; TSI, timed sexual intercourse ; SSB, Sjogren syndrome type B antigen ; TPO, Thyroperoxidase
REVIEW
17
宮崎
薫
他
表
既報と当院での POI 患者比較
Bidet et al. JCEM,
慶應，unpublished
患者数
調査・観察開始∼終了年
∼
∼
＊
＊＊＊
∼
調査・観祭期間（月）
∼
POI 発症年齢（推定）
．±
診断時血清 FSH（mlU/ml）
．± ．
．± ．
卵胞発育再開患者数
＊＊
（ ％）
＊＊＊＊
（ ％）
妊娠数
．
．± ．
（ ．％）
（ ％）
＊
＊＊
経腔超音波検査（＋血清 E 値）
聞き取り調査を含む
＊＊
＊＊＊＊
①自然妊娠
①胞状卵胞の存在
or ② ∼ 週間以内の 回連続した性器出血
or ③ FSH
加え（表
mlU/mL（HRT 非施行時）
and ② E ＞ （卵 胞 径 mm 以 上 で あ れ
ば不要）
）
，多変量解析の結果，POI 患者における卵
化された事実は興味深い．ただし，複数の外科的侵襲や
巣機能回復の予測因子として，POI の家族歴，続発性無
高度生殖医療技術の多用を要する点や，前述の試験的排
月経，超音波で卵胞が見られること，血中インヒビン B
卵誘発以上に POI 患者への精神的肉体的負担が多大で
値，血中 E 値を挙げている［
ある点など，通常の臨床診療として行うには解決すべき
］
．
POI の排卵誘発においては，高 FSH 環境を是正する
ことが肝要と考えられている一方で，血中 FSH 値より
課題は多い．今後，さらなる結果の蓄積が期待される研
究である．
むしろ血中 E 値が卵胞発育の予測因子として重要であ
るという結果が認められた点は興味深い．このことは，
おわりに
症例ごとに，あるいは周期ごとに卵胞発育にとって至適
な FSH 値が異なることを示唆しているのかもしれない．
挙児希望のある POI 患者においては，自身の卵子で
妊娠できる可能性が少ないながらもあることを説明した
POI における新たな治療の可能性
うえで，治療の選択肢を提示すべきである．ただし，留
意すべきは，過大な期待はもたせない，卵子提供を望ま
基礎分野における卵子幹細胞とその新生という最近の
ない場合には長期間のフォローアップが可能な態勢作り
新説により，POI の病態と治療戦略にもパラダイムシフ
を確立する，患者を精神的・肉体的・経済的に疲弊させ
トが起きつつある．White らによれば，生殖年齢のヒト
ない，ことなどが挙げられる．
卵胞発育を予測できるマー
女性の卵巣において，表面抗原 DDX を用いて卵子幹細
カーの探索や，卵巣組織凍結‐原始卵胞体外活性化と
胞を単離することが可能であり，それらを免疫不全マウ
いった新たな技術の進歩が望まれる．
スに移植すると，卵子幹細胞由来の卵子が形成された
［ ］
．もしも POI 患者の卵巣にも卵子幹細胞が存在す
引用文献
るのであれば，それを単離培養し，卵子を大量に得るこ
とができるかもしれない．別の戦略として，卵子幹細胞
からミトコンドリアを回収して利用することも考えられ
ている．
Kawamura らは，卵巣組織凍結‐原始卵胞体外活性化
をマウスにて成功させたうえで，ヒトにおける POI 不
妊治療へ応用し，実際に挙児も得ている［ ］
．具体的
には，POI 患者の卵巣組織を摘出して凍結保存し，必要
時にこれを融解する．卵巣組織の細断によりヒッポシグ
ナル伝達が破壊され，これに Akt 刺激を加えることで
次卵胞発育を促進することができるという．ヒッポシグ
ナル伝達，Akt ともに細胞分裂の制御に重要な役割を
担っており，その経路を修飾することで原始卵胞が活性
18
日本生殖内分泌学会雑誌
Vol.19 2014
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