過活動膀胱診療ガイドライン〔第2版〕 パブリック
過活動膀胱 診療ガイドライン ［第 2 版］ 編集 日本排尿機能学会 過活動膀胱診療ガイドライン作成委員会 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd 1 2015/02/27 18:48 Clinical Guidelines for Overactive Bladder Syndrome 2nd Edition Committee Members: Masayuki Takeda, Osamu Yokoyama, Momokazu Gotoh, Yukio Homma, Hirotaka Asakura, Tomonori Yamanishi, Masaki Yoshida, Hidehiro Kakizaki, Takahiko Mitsui, Yasuhiko Igawa, Yoshiyuki Kojima, Noritoshi Sekido, Osamu Yamaguchi, Osamu Nishizawa ©2015 The Japanese Continence Society All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without the prior permission of the copyright holder. The Japanese Continence Society (JCS) Department of Urology, Nagoya University Graduate School of Medicine 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya 466-8550 Japan Tel: +81-52-744-2986 Fax: +81-52-744-2319 http://www.luts.gr.jp/ ISBN978-4-903849-30-0 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd 2 2015/02/27 18:48 巻頭言 2005 年に「過活動膀胱診療ガイドライン」が刊行されてからすでに 10 年が経 過し， 「過活動膀胱」 「OAB（overactive bladder） 」という用語と概念，そして「過活 動膀胱が QOL に大きく影響し，患者数が非常に多い病態であること」は広く普 及し定着しました。ガイドライン刊行前には，神経変調療法はもちろん，薬物 療法も含めて実施可能で有効性の証明された治療法はごく少数に限定されてい ました。しかし現在では，エビデンスの明らかな薬物療法は貼付剤も含めて 7 種類以上の抗コリン薬と本邦で開発されたβ3 受容体作動薬があり，神経変調療 法では本邦独自の磁気刺激療法が 2014 年に初めて健康保険適用となるなど，選 択肢は非常に多くなりました。一般にガイドラインは 5 年を目途に改訂すべき であるとされていますのでやや遅きに失した感がありますが，こうした背景か らようやく今回第 2 版の刊行となりました。 前述のように本邦では過去 10 年間に多くの治療法が開発され健康保険適用と なった反面，難治性過活動膀胱に対する 2 次・3 次治療法であるボツリヌス毒素 膀胱壁内注入療法や仙髄神経電気刺激療法は，欧米ではすでに標準的治療法と なっているにもかかわらず，本邦では臨床開発も始まっていません。したがっ て，こうした治療法はエビデンスレベルは高いが本邦での健康保険適用ではな いために，推奨レベルは「保留」とせざるを得ませんでした。 「前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱の薬物治療」の項目は前回も取り 上げられていましたが，今回はかなり多くのページとなりました。前立腺肥大 症患者の多くが過活動膀胱症状を呈しており，外科的治療を含めた前立腺肥大 症独自の治療法のみによってこのような過活動膀胱のすべてが治癒するわけで はなく，過活動膀胱治療薬の追加投与や併用が奏効することが国内外で行われ た市販後の無作為化臨床試験で証明されています。 「高齢過活動膀胱患者に対す る治療」の項目を今回初めて独立させました。超高齢過活動膀胱患者に対するエ ビデンスは少ないのですが，今後ますます重要となる領域であります。 「小児過 活動膀胱」は成人過活動膀胱との関連があるとされ，実際にはかなり頻度が高い 重要な領域であり，独立した項目としました。 「難治性過活動膀胱」に対するい くつかの新しい治療法の開発が進んでおり，本ガイドラインではこの項目を独 立させて「難治性」の定義を明文化しました。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 00_OABGL2n.indd iii iii 2015/02/27 18:48 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 本ガイドラインでは一般臨床医のお役に立てるように，27 個の CQ（クリニカ ル・クエスチョン）を採用して診療アルゴリズムの次の章にまとめました。いず れも実臨床での疑問点に対応できるような CQ と考えます。 2013 年 11 月にガイドライン作成を開始し，実質的には約 1 年で完成にこぎつ けることができましたが，これもひとえに日本排尿機能学会事務局員，出版社 および関係者の皆様のお力によるものであり，心より感謝申し上げます。 最後に，本ガイドラインが一般医家と泌尿器科の先生方の診療と過活動膀胱 患者の QOL の改善のお役に立つことを祈念いたします。 2015 年 3 月 日本排尿機能学会 過活動膀胱診療ガイドライン作成委員会委員一同 iv パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd iv 2015/02/27 18:48 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕作成委員 委員長 武田 正之 山梨大学大学院総合研究部泌尿器科学講座 教授 副委員長 横山 修 福井大学医学部器官制御医学講座泌尿器科学 教授 後藤 百万 名古屋大学大学院医学系研究科泌尿器科学 教授 本間 之夫 東京大学大学院医学系研究科泌尿器外科学 教授 朝倉 博孝 埼玉医科大学泌尿器科学 教授 山西 友典 獨協医科大学泌尿器科学 教授 / 排泄機能センター長 吉田 正貴 国立長寿医療研究センター手術・集中治療部 部長 柿崎 秀宏 旭川医科大学腎泌尿器外科学講座 教授 三井 貴彦 北海道大学大学院医学研究科腎泌尿器外科学分野 助教 井川 靖彦 東京大学大学院医学系研究科コンチネンス医学講座 特任教授 小島 祥敬 福島県立医科大学医学部泌尿器科学講座 教授 関戸 哲利 東邦大学医療センター大橋病院泌尿器科 教授 山口 脩 日本大学工学部医療工学講座排尿障害研究部門 特任教授 / 福島県立医科大学 名誉教授 西澤 理 長野県厚生農業協同組合連合会 安曇総合病院統括院長 / 信州大学 名誉教授 委員 監修 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 00_OABGL2n.indd v v 2015/02/27 18:48 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 目次 巻頭言 ..................................................................................................................................................................... iii 1 ガイドラインの定義・目的・対象・作成法・エビデンスレベル等 ....... 1 1 診療ガイドラインの定義・目的 ....................................................................................................... 1 2 作成の経緯と主体 ..................................................................................................................................... 1 3 ガイドラインの種類と対象 ................................................................................................................. 1 4 作成の原則 .................................................................................................................................................... 2 5 文献検索の範囲 .......................................................................................................................................... 2 6 文献検索期間 ............................................................................................................................................... 3 7 エビデンスレベル ..................................................................................................................................... 3 8 推奨度（推奨グレード）について..................................................................................................... 3 9 文献の記載方法 .......................................................................................................................................... 4 10 改訂.................................................................................................................................................................... 4 11 利益相反.......................................................................................................................................................... 4 12 ガイドライン作成に参考となる書籍 ............................................................................................. 5 13 CQ の作成について ................................................................................................................................. 5 14 文献データによるガイドライン作成の限界 .............................................................................. 5 2 基礎知識 ....................................................................................................................................................... 6 1 過活動膀胱の定義 ..................................................................................................................................... 6 2 過活動膀胱と関連する用語 ................................................................................................................. 7 3 分類.................................................................................................................................................................... 8 4 過活動膀胱の診断における尿流動態検査の位置づけ .......................................................... 9 5 膀胱知覚と尿意切迫感 ........................................................................................................................... 9 6 難治性過活動膀胱 .................................................................................................................................. 10 3 診療アルゴリズム ............................................................................................................................. 12 1 一般医家向けアルゴリズム .............................................................................................................. 12 2 専門的診療アルゴリズム ................................................................................................................... 16 vi パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd vi 2015/03/03 11:19 目次 4 Clinical Questions ........................................................................................................................... 20 CQ1 CQ2 CQ3 CQ4 CQ5 CQ6 CQ7 CQ8 CQ9 CQ10 CQ11 CQ12 CQ13 CQ14 CQ15 CQ16 CQ17 CQ18 CQ19 CQ20 CQ21 CQ22 CQ23 CQ24 CQ25 CQ26 CQ27 尿意切迫感や頻尿・夜間頻尿の頻度に，季節差はあるか ?............................ 20 過活動膀胱の基本評価として，残尿測定は推奨されるか ?............................ 21 女性の過活動膀胱患者の基本評価として，台上診（内診）は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 23 過活動膀胱患者の基本評価として排尿日誌は推奨されるか ?....................... 24 過活動膀胱患者に対して，尿流動態検査は推奨されるか ?............................ 25 過活動膀胱の診療において，QOL 評価は推奨されるか ? .............................. 26 生活習慣の改善は，過活動膀胱の治療として推奨されるか ?....................... 27 過活動膀胱に対する行動療法と薬物療法を併用することは 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 29 残尿を有する過活動膀胱患者に対して，抗コリン薬の投与は安全か ? ... 31 混合性尿失禁に対して，抗コリン薬投与は推奨されるか ?............................ 34 最初に使用した抗コリン薬が効果不十分・有害事象などで 継続困難な場合，別の抗コリン薬あるいはβ3 作動薬への変更は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 35 軽度の認知症を有する高齢過活動膀胱患者に対して，抗コリン薬投与 は推奨されるか ? ................................................................................................................... 37 抗コリン薬の副作用に対して，どのような対処法が推奨されるか ? ........ 41 残尿を有する過活動膀胱患者に，β3 作動薬の投与は安全か ?....................... 46 難治性過活動膀胱患者に対して，抗コリン薬の膀胱内投与は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 48 薬物療法抵抗性の過活動膀胱に対して，磁気刺激療法は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 49 抗コリン薬とβ3 作動薬の併用投与は推奨されるか ? ......................................... 50 男性の過活動膀胱の初期治療として，抗コリン薬単独投与は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 51 男性の過活動膀胱の初期治療として，β3 作動薬単独投与は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 55 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，α1 遮断薬と抗コリン薬 の併用投与は推奨されるか ? ........................................................................................... 57 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，α1 遮断薬の単独投与は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 60 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，5α 還元酵素阻害薬の 単独投与は推奨されるか ?................................................................................................ 64 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，PDE 5 阻害薬の 単独投与は推奨されるか ?................................................................................................ 65 前立腺肥大症患者の過活動膀胱に対して，前立腺肥大症の手術は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 68 ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法は，尿失禁を伴う難治性過活動膀胱 の治療として推奨されるか ?........................................................................................... 71 女性の混合性尿失禁患者の過活動膀胱に対して，腹圧性尿失禁手術は 推奨されるか ? ........................................................................................................................ 74 女性過活動膀胱患者に対してエストロゲンの局所投与は推奨されるか ? ... 76 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 00_OABGL2n.indd vii vii 2015/03/03 11:19 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 5 疫学................................................................................................................................................................ 78 6 発症メカニズム................................................................................................................................... 84 1 神経因性....................................................................................................................................................... 1）脳疾患...................................................................................................................................................... a．脳血管障害 ...................................................................................................................................... b．パーキンソン病（Parkinson’s disease）......................................................................... c．多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）........................................................ d．正常圧水頭症（normal-pressure hydrocephalus: NPH）...................................... e．進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy）.......................................... f．大脳白質病変（white matter lesions: WML）................................................................ 2）脊髄疾患 ................................................................................................................................................. a．脊髄損傷 ........................................................................................................................................... b．多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）.......................................................................... c．二分脊椎，脊髄髄膜瘤.............................................................................................................. 3）馬尾・末梢神経疾患......................................................................................................................... a．腰部脊柱管狭窄症による馬尾神経障害............................................................................ b．糖尿病性末梢神経障害.............................................................................................................. 84 85 85 86 86 87 87 87 87 87 88 88 88 89 89 2 非神経因性 ................................................................................................................................................. 1）総論（男女共通）................................................................................................................................. a．膀胱血流障害 ................................................................................................................................. b．自律神経系の活動亢進.............................................................................................................. c．膀胱の加齢 ...................................................................................................................................... d．膀胱の炎症 ...................................................................................................................................... 2）女性における発症メカニズム ..................................................................................................... a．女性ホルモン ................................................................................................................................. b．骨盤臓器脱（pelvic organ prolapse: POP）.................................................................. 3）男性における発症メカニズム ..................................................................................................... a．膀胱出口部閉塞 ............................................................................................................................ （1）神経の変化............................................................................................................................... （2）膀胱平滑筋の変化 ................................................................................................................ （3）尿路上皮由来のメディエーター ................................................................................... （4）尿道からの求心性刺激 ...................................................................................................... b．内分泌環境の変化 ....................................................................................................................... 91 91 92 93 93 93 95 95 96 98 98 98 99 99 99 99 7 診断............................................................................................................................................................. 102 1 自覚症状・病歴 .................................................................................................................................... 1）自覚症状の問診 ............................................................................................................................... 2）病歴の聴取 ......................................................................................................................................... 3）症状質問票 ......................................................................................................................................... a．過活動膀胱症状スコア（Overactive Bladder Symptom Score: OABSS）... b．国際前立腺症状スコア（International Prostate Symptom Score: IPSS）.... viii 103 103 103 103 104 104 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd viii 2015/03/03 11:19 目次 c．主要下部尿路症状スコア （Core Lower Urinary Tract Symptom Score: CLSS）......................................... 104 2 QOL の評価 ............................................................................................................................................ 日本語版 QOL 質問票 .................................................................................................................. a．キング健康質問票（King’ s Health Questionnaire: KHQ）.................................. b．過活動膀胱質問票（Overactive Bladder-questionnaire: OAB-q）................ 106 106 106 106 3 身体理学的所見・神経学的所見 ................................................................................................. 107 4 尿検査......................................................................................................................................................... 107 5 残尿測定.................................................................................................................................................... 107 6 排尿記録.................................................................................................................................................... 107 7 超音波検査 .............................................................................................................................................. 108 8 血液検査.................................................................................................................................................... 108 9 尿流動態検査 ......................................................................................................................................... 1）尿流測定 .............................................................................................................................................. 2）膀胱内圧測定 .................................................................................................................................... 3）その他の尿流動態検査................................................................................................................. 109 109 109 109 10 膀胱鏡検査 .............................................................................................................................................. 109 11 検査・診断の手順 ............................................................................................................................... 110 1）一般医家における検査・診断手順 ........................................................................................ 110 2）専門医による検査・診断手順 .................................................................................................. 111 付録 ...................................................................................................................................................................... 付録 1 国際前立腺症状スコア（International Prostate Symptom Score: IPSS） と QOL スコア ....................................................................................................................... 付録 2 主要下部尿路症状質問票 （Core Lower Urinary Tract Symptom Score: CLSS）..................................... 付録 3 キング健康質問票（King’ s Health Questionnaire: KHQ）............................... 付録 4 過活動膀胱質問票（Overactive Bladder-questionnaire: OAB-q）............ 付録 5 International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form（ICIQ-SF）.................................................................................................................... 付録 6 排尿記録の 3 様式 ................................................................................................................ 114 114 115 116 118 121 122 8 治療............................................................................................................................................................. 123 1 行動療法.................................................................................................................................................... 1）生活指導（lifestyle interventions）......................................................................................... a．体重減少 ........................................................................................................................................ b．運動療法 ........................................................................................................................................ c．禁煙.................................................................................................................................................. d．食事・アルコール・飲水指導 ............................................................................................ e．便秘の治療 ................................................................................................................................... 2）膀胱訓練（bladder training），計画療法（scheduled voiding regimens）..... a．膀胱訓練（bladder training）.............................................................................................. 123 123 123 124 125 125 126 127 128 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 00_OABGL2n.indd ix ix 2015/03/03 11:19 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 x b．定時排尿 ........................................................................................................................................ c．排尿促進法 ................................................................................................................................... 3）理学療法（physical therapies）............................................................................................... a．骨盤底筋訓練 .............................................................................................................................. b．フィードバック訓練，バイオフィードバック訓練 ................................................ 4）行動療法統合プログラム（behavioral modification program: BMP）............... 5）その他の保存療法 .......................................................................................................................... a．鍼治療（acupuncture）.......................................................................................................... b．催眠療法（hypnotherapy）................................................................................................... c．蒸気温熱シート ......................................................................................................................... 128 129 129 130 131 133 135 135 136 136 2 薬物療法.................................................................................................................................................... 1）抗コリン薬 ......................................................................................................................................... a．オキシブチニン（oxybutynin）........................................................................................... b．オキシブチニン経皮吸収型製剤（oxybutynin patch）.......................................... c．プロピベリン（propiverine）............................................................................................... d．トルテロジン（tolterodine）................................................................................................ e．ソリフェナシン（solifenacin）........................................................................................... f．イミダフェナシン（imidafenacin）................................................................................. g．フェソテロジン（fesoterodine）....................................................................................... h．プロパンテリン（propantheline bromide）................................................................ （ミラベグロン mirabegron）......... 2）β3 アドレナリン受容体作動薬（β3 作動薬） 3）フラボキサート（flavoxate）..................................................................................................... 4）三環系抗うつ薬 ............................................................................................................................... 5）漢方薬（牛車腎気丸）.................................................................................................................... 6）エストロゲン（estrogen）.......................................................................................................... 7）ボツリヌス毒素（botulinum toxin）....................................................................................... a．神経因性排尿筋過活動........................................................................................................... b．特発性排尿筋過活動................................................................................................................ 8）レジニフェラトキシン（resiniferatoxin: RTX），カプサイシン（capsaicin）... 9）抗利尿ホルモン（デスモプレシン）....................................................................................... 10）α1 アドレナリン受容体遮断薬（α1 遮断薬）...................................................................... 137 137 138 139 140 142 143 146 147 149 150 152 153 154 154 156 156 157 159 161 161 3 神経変調療法（Neuromodulation）........................................................................................... 1）電気刺激療法（electrical stimulation: ES）....................................................................... 2）磁気刺激療法（magnetic stimulation: MS）..................................................................... 3）仙髄神経電気刺激療法（sacral nerve stimulation: SNS）......................................... 4）経皮的脛骨神経刺激療法（percutaneous tibial nerve stimulation: PTNS）.... 162 163 165 167 168 4 外科的治療法 ......................................................................................................................................... 1）前立腺肥大症に伴う過活動膀胱に対する外科的治療法 ............................................. 2）混合性尿失禁に対する外科的治療法.................................................................................... 3）難治性非神経因性過活動膀胱に対する外科的治療法.................................................. a．自家膀胱拡大術 ......................................................................................................................... 170 170 171 171 172 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd x 2015/03/03 11:19 目次 b．腸管利用膀胱拡大術（augmentation cystoplasty: AC）...................................... 172 c．Ingelman-Sundberg 手術 ................................................................................................... 172 5 前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱の薬物治療 ............................................... 1）本ガイドラインにおける男性過活動膀胱の位置づけ.................................................. 2）前立腺肥大症と男性過活動膀胱 ............................................................................................. 3）前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱に対する薬物治療 .............................. a．単独療法 ........................................................................................................................................ （1）α1 アドレナリン受容体遮断薬（α1 遮断薬）......................................................... （a）タムスロシン（tamsulosin）.................................................................................... （b）ナフトピジル（naftopidil）....................................................................................... （c）シロドシン（silodosin）............................................................................................. ........................................................................................ （d）アルフゾシン（alfuzosin） （2）5α 還元酵素阻害薬........................................................................................................... （a）デュタステリド（dutasteride）............................................................................. （b）フィナステリド（finasteride）............................................................................... （3）抗アンドロゲン薬 ............................................................................................................. （4）植物製剤，アミノ酸製剤 .............................................................................................. （a）エビプロスタット ®（Eviprostat ®）..................................................................... （b）セルニルトン ®（cernitine pollen extract，Cernilton ®）.......................... （5）漢方薬 ..................................................................................................................................... 牛車腎気丸....................................................................................................................... （6）抗コリン薬............................................................................................................................ （7）β3 アドレナリン受容体作動薬（β3 作動薬）......................................................... ミラベグロン（mirabegron）.................................................................................. （8）ホスホジエステラーゼ 5（PDE 5）阻害薬 ............................................................ （a）タダラフィル（tadalafil）.......................................................................................... （b）シルデナフィル（sildenafil）................................................................................... （c）バルデナフィル（vardenafil）................................................................................. b．併用療法（追加療法）.............................................................................................................. （1）α1 遮断薬＋抗コリン薬 .................................................................................................. （2）α1 遮断薬＋5α 還元酵素阻害薬 ................................................................................. （3）α1 遮断薬＋PDE 5 阻害薬 ............................................................................................. （4）α1 遮断薬＋β3 作動薬 ...................................................................................................... （5）5α 還元酵素阻害薬＋抗コリン薬.............................................................................. 174 175 175 176 176 176 178 178 179 179 179 180 180 180 181 181 181 181 181 181 182 182 182 182 183 183 183 183 184 184 185 186 6 骨盤臓器脱に合併する女性の過活動膀胱の治療 .............................................................. 192 1）保存療法 .............................................................................................................................................. 192 ペッサリー ................................................................................................................................... 193 2）手術療法 .............................................................................................................................................. 193 7 高齢過活動膀胱患者に対する治療 ............................................................................................ 195 1）高齢者における薬物療法 ............................................................................................................ 195 2）高齢者における過活動膀胱の特徴 ........................................................................................ 196 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 00_OABGL2n.indd xi xi 2015/03/03 11:19 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 3）高齢者における過活動膀胱の治療 ........................................................................................ 196 8 小児に対する治療 ............................................................................................................................... 1）小児の過活動膀胱の診断 ............................................................................................................ 2）小児の過活動膀胱の疫学 ............................................................................................................ 3）合併しやすいその他の障害 ....................................................................................................... 4）小児の過活動膀胱の治療 ............................................................................................................ a．行動療法 ........................................................................................................................................ （1）時間排尿（定時排尿）....................................................................................................... （2）排便管理 ................................................................................................................................ b．薬物療法 ........................................................................................................................................ （1）プロピベリン（propiverine）....................................................................................... （2）トルテロジン（tolterodine）......................................................................................... （3）オキシブチニン（oxybutynin）................................................................................... （4）ソリフェナシン（solifenacin）.................................................................................... （5）フェソテロジン（fesoterodine）................................................................................ （6）オキシブチニン経皮吸収型製剤（oxybutynin patch）................................... c．電気刺激療法 .............................................................................................................................. d．ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法 .................................................................................. 199 199 200 200 202 202 202 203 203 203 204 204 205 205 205 206 206 9 難治性過活動膀胱と将来の治療法の可能性 ........................................................................ 1）難治性過活動膀胱の定義 ............................................................................................................ 2）過活動膀胱治療法の有効性の評価方法............................................................................... 3）初期治療が不成功な場合の方針 ............................................................................................. 4）難治性過活動膀胱に対する 2 次・3 次治療法................................................................. 5）難治性過活動膀胱に対する将来の治療法の可能性 ...................................................... a．新規治療薬 ................................................................................................................................... （1）ニューロキニン 1 受容体拮抗薬 / タキキニン類................................................ （2）カリウムチャネル開口薬 .............................................................................................. （3）Transient receptor potential channels（TRP チャネル）制御薬 ............ b．遺伝子治療 ................................................................................................................................... c．既存の過活動膀胱非対象薬剤の過活動膀胱に対する再評価 ............................. （1）カンナビノイド作動薬，脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）阻害薬 ... （2）ホスホジエステラーゼ（PED）阻害薬.................................................................... （3）シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害薬 ................................................................... d．既存の過活動膀胱治療器具の新しい使用法 ............................................................... 208 208 209 210 210 211 211 211 211 212 212 212 212 213 213 213 索引.................................................................................................................................................................. 216 xii パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 00_OABGL2n.indd xii 2015/03/03 11:19 1 1 ガイドラインの定義・目的・対象・ 作成法・エビデンスレベル等 診療ガイドラインの定義・目的 本ガイドラインは，過活動膀胱（overactive bladder: OAB）を対象とし，医療者と患者 が特定の臨床状況で適切な判断を下せることを支援する目的で作成され，ガイドライン の作成および整備を通じて過活動膀胱の診断・治療の向上を目指すものである。した がって，ガイドラインの根拠にかかわる情報収集（文献検索・検討）においては， 「研究 デザインによる視点」のみならず「臨床的意義による視点」を重視し，内容は具体的で 過活動膀胱の実情を反映したものとする。 過活動膀胱は他の下部尿路症状（p.6，表 4 参照）とも密接に関係しており，必要に応 じて男性では「男性下部尿路症状診療ガイドライン（日本排尿機能学会編，2008） 」 ， 「前 立腺肥大症診療ガイドライン（日本泌尿器科学会編，2011） 」 ，女性では「女性下部尿路 症状診療ガイドライン（日本排尿機能学会編，2013） 」を，また，男女共通の問題である 夜間頻尿に関しては「夜間頻尿診療ガイドライン（日本排尿機能学会編，2009） 」を参照 していただきたい。 なお，本ガイドラインは，現在得られるエビデンスを集積・整理・検討し，現時点で の一般診療に有用な情報提供を目的とするものであり，個別の診療（診断法，治療法） を制限するものではない。また，今後行われる（または現在進行中の）臨床研究の成果 により内容が大きく変更される可能性がある。 2 作成の経緯と主体 日本排尿機能学会では，現状の医療における過活動膀胱の位置付け等諸般の情勢を考 慮し，理事会の決議を踏まえ，同学会ガイドライン委員会が中心となりガイドライン作 成にかかわる検討を行ってきた。なお，ガイドラインの内容については学会が責任を負 うが，個々の患者の診療結果に関する直接の責任は治療を担当したもの （医師，病院等） に帰属すべきものであり，学会が責任を負うものではない。また，保険医療の審査基準 や医事紛争・医療訴訟の資料として用いることは，本ガイドラインの目的から逸脱する ことはいうまでもない。 3 ガイドラインの種類と対象 本ガイドラインは，一般医家および泌尿器科医を対象とした，診断および治療のガイ パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 01_OABGL2n.indd 1 1 2015/03/02 19:27 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 表 1 論文のエビデンスレベル（レビューは基本的に含めない） レベル 内容 I 大規模 RCT で結果が明らかな研究 ＊ II 小規模な RCT で結果が明らかな研究 III 無作為割り付けによらない研究 IV 前向きの対照のない研究 V 後ろ向きの症例研究か専門家の意見 ＊メタアナリシス / システマティック・レビュー：レベルの評価は，個別に取り扱う。 RCT: ランダム化比較試験 表 2 エビデンスレベル分類（質の高いもの順） レベル 内容 1 複数の大規模 RCT に裏付けられる 2 単独の大規模 RCT または複数の小規模 RCT に裏付けられる 3 無作為割り付けによらない比較対照研究に裏付けられる 4 前向きの対照のない観察研究（コホート研究，症例対照研究， 横断研究）に裏付けられる 5 後ろ向きの症例研究か専門家の意見に裏付けられる ドラインである。対象となる患者は，過活動膀胱患者であり，原疾患，性別，年齢は問 わず，非神経因性，神経因性，男性，女性，高齢，小児のすべてとした。ただし，アル ゴリズムは成人を対象とした。 作成にはシステマティックレビューによるエビデンス全体の統合と評価が組み込ま れ，さらに作成のプロセスすべてにわたって透明性を確保すべく詳細な記述を含めるも のであるため，今回作成したガイドラインは「詳細版（Full version） 」である。 4 作成の原則 EBM の手法に基づいて作成することを原則とした。 （Minds 診療ガイドライン作成の 手引き 2007，Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2014 参照） 5 文献検索の範囲 過活動膀胱診療ガイドラインに用いた文献検索の範囲は，以下に示す ① の範囲であ るが，必要に応じて，② の範疇にあるものを加えた。 ① MEDLINE / PubMed，医学中央雑誌，Cochrane Library で検索した臨床研究のシステマ ティック・レビュー，メタアナリシス，ランダム化比較試験，非ランダム化比較試験， コホート研究，横断研究，症例対照研究などの分析疫学的研究，症例報告や症例集 積研究などの記述的研究，診療ガイドライン，その他の臨床研究に関する文献。 2 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 01_OABGL2n.indd 2 2015/03/02 19:27 1 ガイドラインの定義・目的・対象・作成法・エビデンスレベル等 表 3 推奨グレード グレード 推奨度 A 強い根拠があり，行うよう強く勧められる。 （少なくとも一つの有効性を示すレベル I もしくは良質のレベル II のエビデンスがある） B 根拠があり，行うよう勧められる。 （少なくとも一つ以上の有効性を示す質の劣るレベル II か良質のレベル III あるいは非常に 良質なレベル IV のエビデンスがある） C1 根拠はないが，行うよう勧められる。 （質の劣るレベル III∼IV，良質な複数のレベル V の研究，あるいはレベル VI に該当するもの） C2 根拠がないので，行わないよう勧められる。 （有効のエビデンスがないか，無効または有害のエビデンスがある） D 無効または害を示す根拠があり，行わないよう勧められる。 （無効あるいは有害であることを示す良質のエビデンスがある） 保留 推奨グレードを決定できない。 注 1 未承認薬・適応外薬もしくはその可能性があるものは，「推奨グレード 保留」とする。 注 2 表 2 のエビデンスレベルは推奨度決定の際の目安を示すものである。文献的知見が不足しているもので あって，表 2 によると推奨度に問題が生じる場合等では，下部尿路機能障害臨床の実情を勘案し，ガイ ドライン作成委員会内でのコンセンサスならびに学会でのパネル討議等の Public Comment を踏まえ， 推奨度を決定した。また，エビデンスが少なく，今後の臨床研究の必要性が推奨される項目については， その旨をガイドライン中に「今後の課題」として記載した。なお，エビデンスが乏しい場合の推奨度の 決定（特にレベル IV，V）に関しては，以下の見解を参考とした。 Canadian Task Force on Preventing Health Care. Decision Making When Evidence is Unclear （http:www.ctfphc.org/ctfphc & methods.htm） ② 上記以外の診療ガイドライン，総説，専門的見地からの意見，成書。 なお，非臨床研究に関する文献で参考となる重要な資料がある場合には引用したが， 推奨度決定の判断には含めなかった。 6 文献検索期間 検索期間は原則として，1983 年（検索開始年度）以降ガイドライン作成時点までと した。 7 エビデンスレベル（表 1，2） エビデンスレベルは，原則として研究デザインによる科学的妥当性を根拠とした。 8 推奨度（推奨グレード）について 推奨度（表 3）は，あくまで臨床研究ならびに疫学研究などの文献から得られた情報 を根拠とするものである。まず，① エビデンスレベル，② 同じ結論に至るエビデンス パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 01_OABGL2n.indd 3 3 2015/03/02 19:27 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 の多さ，ばらつきの少なさ，③ 臨床的有効性の大きさ，④ 臨床上の適用性の広さ， ⑤ 合併症の少なさ，⑥ 医療コストの多寡等の順で検討し，次に，総合的評価を加え， 最終的に決定した。 なお，本ガイドラインでは，過活動膀胱臨床の実情を十分考慮しガイドラインに反映 させるため，作成に関係したガイドライン委員会のコンセンサスを最終判断の基準とし 。また，国際的には高い推奨度であるが，本邦では健康保険適用で た（表 3 注 2 参照） はない治療法に関しては， 「推奨グレード 保留」とした。 9 文献の記載方法 後述の「前立腺肥大症診療ガイドライン（2011，日本泌尿器科学会 編） 」 ， 「女性下部尿 路症状診療ガイドライン（2013，日本泌尿器科学会 推薦，日本排尿機能学会 編） 」に従っ て，記載することとした。治療に関する論文には，文末に論文のレベル（表 1 参照）を 付けた。ガイドライン，総説には論文のレベルを付けずに（ガイドライン，総説）と記 載した。 例： 1）Buck AC, Cox R, Rees RWH, Ebeling L, John A. Treatment of outflow tract obstruction due to benign prostatic hyperplasia with the pollen extract, cernilton. A double-blind, placebo-controlled study. Br J Urol 1990; 66: 398 – 404（II） 2）日本排尿機能学会 男性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会．男性下部尿路症状 診療ガイドライン．ブラックウェルパブリッシング，2008（ガイドライン） 10 改訂 ガイドラインの内容は，診療状況の進歩・変化を勘案し，原則として 5 年を目途に改 訂を予定する。 11 利益相反 本ガイドラインは社会貢献を目的として作成されたものである。各委員個人と企業間 との講演活動等を通じた利益相反は存在する。しかし，本ガイドラインの勧告内容は， 科学的根拠に基づくものであり，特定の団体や製品・技術との利害関係により影響を受 けたものではない。本ガイドライン作成にかかる資金は，日本排尿機能学会のガイドラ イン作成助成金によるものであり，ガイドラインの内容の公平性を左右するような民間 企業等からの支援を受けたものではない。なお，各委員個人の利益相反は，日本排尿機 能学会の規約に則り学会への開示が行われている。 4 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 01_OABGL2n.indd 4 2015/03/02 19:27 1 ガイドラインの定義・目的・対象・作成法・エビデンスレベル等 12 ガイドライン作成に参考となる書籍 ガイドライン作成に関する内容や用語に関しては，以下の書籍を参照した。 1）Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007．Minds 診療ガイドライン選定部会．医学書院，2007 2）Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014．福井次夫，山口直人 監．医学書院，2014 3）EBM を用いた診療ガイドライン作成・活用ガイド．中山健夫著．金原出版，2004 4）前立腺肥大症診療ガイドライン．日本泌尿器科学会編．リッチヒルメディカル，2011 5）男性下部尿路症状診療ガイドライン．日本排尿機能学会編．ブラックウェルパブリッシング， 2008 6）女性下部尿路症状診療ガイドライン．日本排尿機能学会編．リッチヒルメディカル，2013 7）Minds 医療情報サービス http://minds.jcqhc.or.jp/stc/TB/GL_1_ContentsTop.html 8）疫学マニュアル（改訂 6 版） ．柳川 洋，坂田清美 編．南山堂，2003 13 CQ の作成について CQ（クリニカル・クエスチョン：重要な臨床課題）とは，医療者が臨床現場で遭遇す る疾病の病因，治療法やその選択，予後などに関しガイドラインで回答する課題である。 ガイドラインタイトルに含まれる内容を過不足なく，適正に設定する必要がある。そこ で作成に際しては，可能な限り，わかりやすい具体的表現を用いた。また，形式は，で きるかぎりワンセンテンスの疑問文形式で，以下のような PICO 方式とした。最終的に は合計 26 個となった。 P : patient, population, problem〔どのような患者，集団，病態に〕 I : intervention, indicator, exposure〔どのような診断，治療を行ったら〕 C : comparison, control（対照，標準的治療と比べて） O : outcome（どのような違いがあるか） 14 文献デ−タによるガイドライン作成の限界 過活動膀胱に関する文献データには，限界があることを認識しなければならない。特 に薬物療法では，プラセボを含んだ無作為割り付けによる前向き二重盲検比較試験に関 しての非常に多くのデータがあるが，その試験期間は 12 週間がほとんどであり，長期 成績は不明である。試験によって患者の適応基準が異なることや，実際の臨床の現場で 見るような患者層と構成が異なることもあり，また，評価目的が異なることもある。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 01_OABGL2n.indd 5 5 2015/03/02 19:27 2 基礎知識 要約 過活動膀胱とは，尿意切迫感を必須症状とし，通常は夜間頻尿と頻尿を伴う症 状症候群であり，同様の症状を呈する局所的な疾患を除外する必要がある。尿意切迫感 とは， 「突然起こる，我慢できないような強い尿意であり通常の尿意との相違の説明が困 難なもの」であるが，その病態生理や発症機序は解明されていない。 1 過活動膀胱の定義 正常な下部尿路機能は，尿を排出する「排尿機能」と尿を膀胱内に貯える「蓄尿機能」 から構成されており，排尿機能，蓄尿機能が障害されると発症するのが，それぞれ排尿 症状，蓄尿症状である。また，排尿後にみられる症状が排尿後症状であり，これらを総 。蓄尿症状には，昼間頻尿（昼間の排尿回数が多過ぎ 称して下部尿路症状と呼ぶ（表 4） るという愁訴） ，夜間頻尿（排尿のために夜間 1 回以上の覚醒をしなければならないと いう愁訴） ，尿意切迫感，尿失禁（不随意の尿漏れ）があるが特に「尿意切迫感（urinary urgency） 」を呈する病態を， 「過活動膀胱」として，2002 年に国際禁制学会（International Continence Society: ICS）が以下のように定義した。 表 4 下部尿路症状 1，2） 分類 排尿症状 蓄尿症状 排尿後症状 6 各症状 愁訴の具体的内容 尿勢低下 尿の勢いが弱い 尿線分割・散乱 尿線が排尿中に分割・散乱する 尿線途絶 尿線が排尿中に 1 回以上途切れる 排尿遅延 排尿開始が困難で，排尿準備ができてから排尿開始までに時間がかかる 腹圧排尿 排尿の開始，尿線の維持または改善のために力を要する 終末滴下 排尿の終了が延長し，尿が滴下する程度まで尿流が低下する 昼間頻尿 日中の排尿回数が多すぎる 夜間頻尿 夜間就寝中に，排尿のために 1 回以上起きなければならない 尿意切迫感 突然起こる，我慢できないような強い尿意であり通常の尿意との相違の 説明が困難なもの 尿失禁 尿が不随意に漏れる 残尿感 排尿後に完全に膀胱が空になっていない感じがする 排尿後尿滴下 排尿直後に不随意に尿が出てくる パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 02_OABGL2n.indd 6 2015/03/02 19:28 2 基礎知識 頻尿 尿意切迫感 過活動膀胱 （OAB） 切迫性尿失禁 図 1 過活動膀胱，頻尿，尿意切迫感，切迫性尿失禁の関係 過活動膀胱（overactive bladder syndrome: OAB）とは，尿意切迫感を必須とした症状症 候群であり，通常は頻尿と夜間頻尿を伴い，切迫性尿失禁は必須ではない 1 – 3）。また， その診断のためには局所的な病態を除外する必要がある 1 – 4）。したがって，過活動膀胱 の症状は 4 つの要素（尿意切迫感，頻尿，夜間頻尿および切迫性尿失禁）から構成され ることが多い。このように，過活動膀胱とは不快な蓄尿症状によって臨床的に診断され るものである。 過活動膀胱と鑑別すべき疾患には，悪性腫瘍（膀胱癌，前立腺癌，その他の骨盤内悪 性腫瘍） ，尿路結石（膀胱結石，尿道結石，下部尿管結石） ，下部尿路の炎症性疾患（細 菌性膀胱炎・尿道炎・前立腺炎，間質性膀胱炎） ，子宮内膜症などの膀胱周囲の異常， 多尿，心因性頻尿，薬剤の副作用などがあり，多彩である 1 – 4）。 図 1 に，頻尿，尿意切迫感，切迫性尿失禁と過活動膀胱の関係を示す 1 – 4）。 2002 年に発行された国際禁制学会（ICS）による「下部尿路機能の用語の標準化」1）に よって新しい過活動膀胱の定義が提唱されて，本邦を含む全世界に普及したが，過活動 膀胱の概念と実際の管理・治療方針は，下部尿路機能障害診療のエキスパートの間でも 必ずしも一致しない 5）。しかしながら，過活動膀胱は非常に頻度が高くて完全な治癒は 難しい，生活の質（QOL）を損なう慢性疾患であるという点では，一致している 2，4，5）。 現在，ICS では新しい「下部尿路症状の用語集」をホームページに掲載している（http:// 6） 。 www.ics.org/terminology） 2 過活動膀胱と関連する用語 尿意切迫感 ICS の定義によれば「突然起こる，我慢できないような強い尿意であり通常の尿意と の相違の説明が困難なもの」である 1 – 4）。 頻尿 「排尿回数が多過ぎるという患者の愁訴」である。正確な判定には，排尿記録が必要 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 02_OABGL2n.indd 7 7 2015/03/02 19:28 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 過活動膀胱 （OAB） 腹圧性 尿失禁 混合性 尿失禁 OAB dry OAB wet （尿意切迫感 （切迫性尿失禁） ＋頻尿） 図 2 腹圧性尿失禁，混合性尿失禁，切迫性尿失禁，過活動膀胱の関係 である 1 – 4）。習慣的には，日中の排尿回数が 7 回以下であれば正常と考えてよい 3，4）。こ の回数は睡眠時間，摂取水分量，合併疾患（心疾患，腎疾患など）および他のリスク因 子の影響を大きく受ける。 夜間頻尿 夜間就寝中に排尿のために少なくとも 1 回は睡眠が中断されることである 1 – 4，7）。 3 回以上の夜間頻尿では，中等度以上の困窮度となるという研究がある 8）。日中の頻 尿と同様に，夜間頻尿は過活動膀胱とは無関係に起こる多因子性のことがある（夜間多 尿，睡眠時無呼吸症候群など） 。 排尿筋過活動 蓄尿期における排尿筋の不随意収縮である 1 – 4）。尿流動態検査によって証明される。 切迫性尿失禁 尿意切迫感と同時または尿意切迫感の直後に，不随意に尿が漏れるという愁訴であ （図 1 過活動膀胱，頻尿，尿意切迫感，切迫性尿失禁の関係） 。 る 1 – 4） 混合性尿失禁 切迫性尿失禁と腹圧性尿失禁の両者を有するものである。 腹圧性尿失禁 運動や咳，くしゃみなどの際に不随意に尿が漏れるという愁訴である。 図 2 に過活動膀胱，切迫性尿失禁，混合性尿失禁，腹圧性尿失禁の関係を示す。 3 分類 過活動膀胱の原因別の分類では，明らかな神経学的異常 （脳血管障害，脊髄損傷など） に起因する神経因性過活動膀胱と，神経学的な異常を有さず，明らかな原因を特定でき ない非神経因性（特発性）過活動膀胱に大別できる 8）。 8 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 02_OABGL2n.indd 8 2015/03/02 19:28 2 基礎知識 また，切迫性尿失禁を伴うものと伴わないものに分けて，前者は OAB wet，後者は OAB dry とする便宜的な分類もある。 4 過活動膀胱の診断における尿流動態検査の位置づけ 過活動膀胱の背景に共通して存在するのは潜在的な排尿筋過活動状態であるが，尿流 動態検査で必ずしも検出されるものではない。過活動膀胱の初期診断は症状に基づいて 行われ，尿流動態検査は必須とはされていない 1，2，9）。この理由は，患者の症状と尿流動 態検査所見が必ずしも一致しないためである。 過活動膀胱に対する尿流動態検査の必要性に関する議論は続いているが，現在のコン センサスは，以下のようになる。すなわち，尿流動態検査上の排尿筋過活動と過活動膀 胱には関係があるが，様々な治療の有効性が必ずしも尿流動態検査の所見に依存しない ことも明らかである。過活動膀胱診療における尿流動態検査の意義は確定しておらず， 尿流動態検査を必要とする症例も存在するが，過活動膀胱患者に対する尿流動態検査の 必要性は限定されている 10）。 p.109 第 7 章「診断」と p.25 第 4 章 CQ5 を参照していただきたい。 5 膀胱知覚と尿意切迫感 「尿意切迫感」は過活動膀胱の必須症状であるが，正確に定義・診断することが困難 であり，また定量化することも難しい。したがって，過活動膀胱治療に関する多くの臨 床研究や臨床試験では，尿意切迫感以外の指標（排尿回数，尿失禁回数など）を効果判 定基準に用いている 4）。 過活動膀胱の病態生理として重要なものは，膀胱の異常収縮よりも膀胱知覚の変化で ある。最近の研究の焦点は，膀胱の知覚情報の形成とその病的変化の過程に置かれてお り，膀胱からの求心性神経伝達の多様性と知覚情報の識別方法が最も重要なポイントで ある。中枢神経系は膀胱内の様々な部位から非常に多くの情報を受けており，そのため の知覚神経線維の種類，および伝達方法は多彩である。中枢神経系は常にこのような膀 胱からの非常に多くの情報に起因する，いわゆる「知覚神経の雑音」にさらされており， 「知覚神経の雑音」の本質，最も重要な構成要素，そして中枢神経系の受容様式の変化 と認知機能の変化も過活動膀胱研究における重要なポイントである 12）。 過活動膀胱の主要症状は尿意切迫感であるが，尿意切迫感と強い尿意の鑑別に関して は，結論が出ていない。過活動膀胱患者では膀胱内尿量の多寡にかかわらず，正常者よ りも強い尿意を自覚し，また一定以上の膀胱内尿量になると明らかな病的尿意切迫感を 自覚する 13）。また，過活動膀胱患者と正常者では膀胱知覚に大きな違いがあり，過活 動膀胱患者の尿意切迫感にはゆっくり起こる弱いものと突然起こる非常に強いものの 2 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 02_OABGL2n.indd 9 9 2015/03/02 19:28 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 種類がある 14）。この 2 つの研究では，いずれもが過活動膀胱は膀胱知覚過敏状態であ るとしている。 このように，尿意切迫感の病態生理には，膀胱からの知覚亢進と中枢での情報処理の 障害が関与している。その観点から，sensory hyperactivity with impaired sensation（SHIP） という用語も提案されている 15）。 「尿意は過活動膀胱ではない正常な人間が感知できるものであって，尿意切迫感は常 に病的である」は過活動膀胱における最も重要な前提であるが，この尿意切迫感の概念 と臨床試験における尿意切迫感の計測の実際を論文上で調べた。その結果，現在使用さ れているいくつかの尿意切迫感の定性的評価方法には正確性，再現性がなく，不統一で もあるが，排尿記録による尿意切迫感の定量的評価は再現性があり最も正確で，臨床的 にも有用な評価法であることがわかった 16）。さらに，尿意切迫感の定量的評価，定性 的評価および困窮度の評価を行った結果，それらを改善することは，過活動膀胱患者の 治療にきわめて重要であることも明らかとなった 17）。尿意切迫感は排尿筋過活動の有 無にかかわらず最も重要な症状であり，強い正常な尿意と尿意切迫感を正確に識別でき るようなツールの開発が急務である 18）。 6 難治性過活動膀胱 過去 20 年間にわたって，過活動膀胱に対する治療法として様々な行動療法・生活指 導，薬物療法，そして低侵襲治療法が開発されてきたが，初期の行動療法・生活指導の 次に行われる薬物療法が治療の中心である。薬物療法の中でも抗コリン薬が最も重要な 薬剤であるが，抗コリン薬抵抗性の患者も多い。こうした難治性過活動膀胱患者に対し ては，潜在する病態を明らかにするための尿流動態検査を含む注意深い再評価が必要で ある 19）。詳細は，p.208 第 8 章「治療 9 難治性過活動膀胱と将来の治療法の可能性」を 参照いただきたい。 参考文献 1）Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A; Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The Standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167 –178 2）Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A; Standardisation Sub-Committee of the International Continence Society. The Standardisation of terminology in lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Urology 2003; 61: 37 – 49 3）Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM, Swift SE, Berghmans B, Lee J, Monga A, Petri E, Rizk DE, Sand PK, Schaer GN. An International Urogynecological Association（IUGA）/ International Continence Society （ICS）joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn 2010; 29: 4 – 20 4）Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, Das AK, Foster HE Jr, Scarpero 10 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 02_OABGL2n.indd 10 2015/03/02 19:28 2 基礎知識 HM, Tessier CD, Vasavada SP; American Urological Association: Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction. Diagnosis and treatment of overactive bladder（non-neurogenic） in adults: AUA/SUFU guideline. J Urol 2012; 188（6 Suppl）: 2455 – 2463, 2014, http://www.auanet.org/ education/guidelines/overactive-bladder.cfm 5）Lee UJ, Scott VC, Rashid R, Behniwal A, Wein AJ, Maliski SL, Anger JT. Defining and managing overactive bladder: disagreement among the experts. Urology 2013; 81: 257 – 262 6）Abrams P, Artibani W, Cardozo L, Dmochowski R, van Kerrebroeck P, Sand P; International Continence Society. Reviewing the ICS 2002 terminology report: the ongoing debate. Neurourol Urodyn 2009; 28: 287 7）van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D, Donovan J, Fonda D, Jackson S, Jennum P, Johnson T, Lose G, Mattiasson A, Robertson G, Weiss J; Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The Standardisation of terminology in nocturia: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 179 –183 8）Tikkinen KA, Johnson TM 2nd, Tammela TL, Sintonen H, Haukka J, Huhtala H, Auvinen A. Nocturia frequency, bother and quality of life: how often is too often? A population-based study in Finland. Eur Urol 2010; 57: 488 – 498 9）日本排尿機能学会 過活動膀胱ガイドライン作成委員会編．過活動膀胱診療ガイドライン．ブラッ クウェルパブリッシング，2005 10）Flisser AJ, Walmsley K, Blaivas JG. Urodynamic classification of patients with symptoms of overactive bladder. J Urol 2003; 169: 529 – 534 11）Rovner ES, Goudelocke CM. Urodynamics in the evaluation of overactive bladder. 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Neurourol Urodyn 2010; 29: 652 – 657 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 02_OABGL2n.indd 11 11 2015/03/02 19:28 3 診療アルゴリズム ● 一般医家向けアルゴリズム 図 3 日本の過活動膀胱診療ガイドライン（2015） 一般医家向けアルゴリズム 過活動膀胱を疑う男女：尿意切迫感（必須）と頻尿±尿失禁 3 問題がある 病歴，症状， 検査所見 血尿あり 1 2 基本評価 ①（②） 4 5 膿尿あり 抗菌薬治療 無効 血尿 / 膿尿なし 残尿 100 mL 以上 残尿 100 mL 未満 有効 終了 行動療法±薬物療法 効果不良 6 7 改善 / 有効 治療継続 専門医へ相談 12 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 03_OABGL2n.indd 12 2015/03/02 19:28 3 診療アルゴリズム 一般医家を対象とした過活動膀胱診療アルゴリズム 2015 過活動膀胱（OAB）の診断を進める際には，過活動膀胱と同様な症状を示す疾患を鑑 別して除外診断をすることが大切である。さらに，過活動膀胱の原因疾患の中には，よ り適切な治療のために一度は専門医の診察が推奨されるものがあることに注意する。下 部尿路症状を引き起こす可能性のある薬剤の服用歴も聴取する必要がある（第 7 章「診 断」参照） 。 過活動膀胱と鑑別すべき疾患には，悪性腫瘍（膀胱癌，前立腺癌，その他の骨盤内腫 瘍） ，尿路結石（膀胱結石，尿道結石，下部尿管結石） ，下部尿路の炎症性疾患（細菌性 膀胱炎，前立腺炎，尿道炎，間質性膀胱炎） ，子宮内膜症などの膀胱周囲の異常，多尿， 心因性頻尿，薬剤の副作用などが含まれる。 また，一度は専門医の診察が推奨される疾患には，膀胱出口部閉塞（前立腺肥大症） ， 女性骨盤底障害および神経疾患による過活動膀胱が含まれる（第 7 章「診断」参照） 。 ここでは一般医家を対象とした診療アルゴリズムを提示し，それに従って診療を進め た場合のそれぞれのステップにおける注意事項を解説する（図 3 診療アルゴリズム 参照） 。 1 図 2 は，過活動膀胱症状を疑わせる下部尿路症状を訴える成人女性および成人男性 を対象とする一般医家向けのアルゴリズムであり，未成年は対象外である。過活動 膀胱と診断するためには，尿意切迫感が必須である。過活動膀胱症状スコア （OABSS） の質問 3（尿意切迫感）で 2 点以上が必須である。なお，基本評価 ② は一般医家には 必須ではない。 〔 参照 第 7 章「診断」 〕 2 評価 基本評価 ①（必須） 自覚症状の問診〔下部尿路症状：蓄尿症状（過活動膀胱症状） ，排尿症状，排尿後 症状〕 ，過活動膀胱症状スコア（OABSS） ，病歴・既往歴・合併症，服薬歴，水分摂 取習慣，身体理学的所見・神経学的所見，検尿，残尿測定。 基本評価 ②（症例により選択） その他の症状質問票〔国際前立腺症状スコア（IPSS） ，主要下部尿路症状スコア （CLSS） 〕 ，QOL 評価〔キング健康質問票（KHQ） ，過活動膀胱質問票（OAB-q） 〕 ， 排尿日誌（または排尿記録） ，尿細菌検査，超音波検査，血清クレアチニン，血清 前立腺特異抗原（PSA） （男性） ，台上診（女性） ，直腸診（男性） 。 〔 参照 第 4 章 CQ2，CQ3，CQ4，CQ5，CQ6，第 7 章「診断」 〕 過活動膀胱症状質問票（Overactive Bladder Symptom Score: OABSS） 〔第 7 章「診断 表 13」 （p.105）参照〕 国際前立腺症状スコア（International Prostate Symptom Score: IPSS） 〔第 7 章「診断 付録 1」 （p.114）参照〕 主要下部尿路症状質問票（Core Lower Urinary Tract Symptom Score: CLSS） 〔第 7 章「診断 付録 2」 （p.115）参照〕 キング健康質問票（King’s Health Questionnaire: KHQ） 〔第 7 章「診断 付録 3」 （p.116）参照〕 過活動膀胱質問票（Overactive Bladder-questionnaire: OAB-q） 〔第 7 章「診断 付録 4」 （p.118）参照〕 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 03_OABGL2n.indd 13 13 2015/03/02 19:28 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 3 問題がある病歴，検査所見，症状 肉眼的血尿，高度排尿困難，尿閉の既往，再発性尿路感染症，骨盤部の手術・放射 線治療の既往，神経疾患の合併または後遺症，腹圧性尿失禁，骨盤臓器脱，膀胱痛， 前立腺癌の疑い，超音波検査での異常（膀胱内に結石，腫瘍などの病変を疑わせる所 見を認める）など。 〔 参照 第 7 章「診断」 〕 4 血尿 検尿で血尿のみを認める場合は，膀胱癌・腎盂尿管癌などの尿路悪性腫瘍が疑われる。 肉眼的血尿，顕微鏡的血尿，尿潜血陽性の場合は，専門医の診察が必要である。 〔 参照 第 7 章「診断」 〕 特に尿路上皮癌のリスク因子である，40 歳以上の男性，喫煙，有害物質への曝露， 泌尿器科疾患の既往，蓄尿症状，尿路感染，フェナセチンなどの鎮痛薬多用，骨盤 放射線照射既往，シクロホスファミドの治療歴などを有する顕微鏡的血尿患者では， 侵襲的検査である膀胱鏡を含めた積極的な尿路悪性腫瘍スクリーニングを行うべき とされる（ 「血尿診断ガイドライン 2013」参照 http://www.jsn.or.jp/guideline/pdf/hugl2013. pdf） 。 5 膿尿 膿尿に血尿，排尿痛を伴う場合は，下部尿路の炎症性疾患 （細菌性膀胱炎，前立腺炎， 尿道炎，間質性膀胱炎）と尿路結石（膀胱結石，尿道結石，下部尿管結石）を鑑別す る必要がある。膀胱や前立腺の急性細菌性感染症の場合は，抗菌薬による治療を行 う。なお，標準的な抗菌薬治療により改善が認められない，あるいは尿路感染症を 反復する場合には，専門医の診察が必要である。 〔 参照 第 7 章「診断」 〕 検尿で血尿も膿尿もなく，残尿量が 100 mL 未満の場合は， 6 7 へ進む。 6 行動療法 行動療法には，生活指導，膀胱訓練・計画療法，理学療法（骨盤底筋訓練，バイオ フィードバック訓練） ，行動療法統合プログラム，その他の保存療法が含まれる。生 活指導，膀胱訓練，骨盤底筋訓練，行動療法統合プログラムは推奨グレード A，バ イオフィードバック訓練は推奨グレード B である。 〔 参照 第 4 章 CQ7，第 8 章「治療 1 行動療法」 〕 7 薬物療法 （1）女性 抗コリン薬もしくはβ3 作動薬の単独投与を行うことができる。 混合性尿失禁に対しても，切迫性が主体であれば抗コリン薬あるいはβ3 作動薬の投 。 与は推奨される（➡第 4 章 CQ10 推奨グレード A） 過活動膀胱の症状に加えて排尿症状（p.6 表 4 下部尿路症状 参照）がみられる場合は， 抗コリン薬は低用量から始めるなど慎重に投与する。特に高齢女性 （80 歳以上） では， 過活動膀胱と排尿筋収縮障害が共存していることがあるので，排尿症状が強い場合 14 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 03_OABGL2n.indd 14 2015/03/02 19:28 3 診療アルゴリズム や残尿が多い＊場合は，泌尿器科専門医に紹介するほうがよい。 ＊ アルゴリズムでは 100 mL 以上であるが，高齢者では安全性を考慮して 50 mL 以上。 （2）男性 50 歳未満と 50 歳以上に分けて方針を立てる。 ① 50 歳未満の男性の過活動膀胱 比較的若年男性の過活動膀胱では，背景に神経疾患（神経変性疾患，脊柱管狭窄症な ど）や前立腺炎などを合併していることがあるので，一度，泌尿器科専門医に紹介す ることが推奨される。 ② 中高齢（50 歳以上）の男性の過活動膀胱 前立腺肥大症に合併する過活動膀胱の可能性が高いので，排尿症状および前立腺肥 大症の存在を確認したなら，α1遮断薬あるいは PDE 5 阻害薬（タダラフィル）の投与 を最優先する。過活動膀胱症状の改善が得られないときには抗コリン薬やβ3 作動薬 などを併用することもできるが，残尿量増加や尿閉などのリスクがあるため，泌尿 器科専門医への紹介が望ましい。 なお，α1遮断薬および PDE 5 阻害薬（タダラフィル）は，前立腺肥大症に対する健康 保険適用は有するが，過活動膀胱に対する健康保険適用を有しない。 〔 参照 第 4 章 CQ10，CQ18，CQ20，CQ21，CQ23， 第 8 章「治療 2 薬物療法， 5 前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱の薬物治療」 〕 図 4 残尿量超音波検査（経腹的測定法の一例） 横断面 残尿量 （mL） ＝ 〔長径 （cm） ×短径 （cm） ×前後径 （cm） 〕/ 2 横断面 矢状断（縦断面） 短径 矢状断（縦断面） 長径 前後径 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 03_OABGL2n.indd 15 15 2015/03/02 19:28 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 ● 専門的診療アルゴリズム 図 5 日本の過活動膀胱診療ガイドライン（2015） 専門的診療アルゴリズム 1 初期診療の後で，専門医への紹介となった症例 3 原疾患の治療を 優先すべきもの 基本評価 ① ②，専門的評価 4 5 6 患者教育・治療目標の設定 2 過活動膀胱と診断できる 男性（前立腺肥大症あり） 男性（前立腺肥大症なし） ，女性 行動療法±薬物療法 行動療法±薬物療法 効果不良 改善 / 有効 効果不良 改善 / 有効 治療継続 9 前立腺肥大症に 対する外科的治療 改善 / 有効 治療継続 5 6 治療継続 難治性過活動膀胱 効果不良 行動療法±薬物療法±神経変調療法 ±ボツリヌス毒素治療 効果不良 7 8 改善 / 有効 治療継続 原疾患の治療 16 難治性過活動膀胱に対する外科的治療 10 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 03_OABGL2n.indd 16 2015/03/02 19:28 3 診療アルゴリズム 専門医を対象とした過活動膀胱診療アルゴリズム 2015 1 図 4 は，過活動膀胱として一般医家での初期診療を受けた後に，専門医へ紹介され てきた成人女性および成人男性を対象とする専門医向けのアルゴリズムであり，未 成年は対象外である。過活動膀胱と診断するためには，尿意切迫感〔過活動膀胱症状 スコア（OABSS）の質問 3（尿意切迫感）で 2 点以上〕が必須である。 2 評価 基本評価 ①（必須） 自覚症状の問診〔下部尿路症状：蓄尿症状（過活動膀胱症状） ，排尿症状，排尿後 症状〕 ，過活動膀胱症状スコア（OABSS） ，病歴・既往歴・合併症，服薬歴，水分摂 取習慣，身体理学的所見・神経学的所見，検尿，残尿測定。 基本評価 ②（症例により選択） その他の症状質問票〔国際前立腺症状スコア（IPSS） ，主要下部尿路症状スコア （CLSS） 〕 ，QOL 評価〔キング健康質問票（KHQ） ，過活動膀胱質問票（OAB-q） 〕 ， 排尿日誌（または排尿記録） ，尿細菌検査，超音波検査，血清クレアチニン，血清 前立腺特異抗原（PSA） （男性） ，台上診（女性） ，直腸診（男性） 。 専門的評価（症例により選択） 骨盤底の理学的評価（可動性・脱出） ，尿路・骨盤底の画像診断，尿流動態検査（尿 流測定，膀胱内圧測定，内圧尿流検査） ，尿細胞診，膀胱鏡。 〔 参照 第 4 章 CQ2，CQ3，CQ4，CQ5，CQ6，第 7 章「診断」 〕 過活動膀胱症状質問票（Overactive Bladder Symptom Score: OABSS） 〔第 7 章「診断 表 13」 （p.105）参照〕 国際前立腺症状スコア（International Prostate Symptom Score: IPSS） 〔第 7 章「診断 付録 1」 （p.114）参照〕 主要下部尿路症状質問票（Core Lower Urinary Tract Symptom Score: CLSS） 〔第 7 章「診断 付録 2」 （p.115）参照〕 キング健康質問票（King’s Health Questionnaire: KHQ） 〔第 7 章「診断 付録 3」 （p.116）参照〕 過活動膀胱質問票（Overactive Bladder-questionnaire: OAB-q） 〔第 7 章「診断 付録 4」 （p.118）参照〕 3 過活動膀胱よりも原疾患の治療を優先すべきもの 前立腺肥大症や尿道狭窄による高度膀胱出口部閉塞，特発性排尿筋低活動，再発性 尿路感染症（膀胱炎・尿道炎・前立腺炎） ，間質性膀胱炎，放射線性膀胱炎，神経因 性膀胱，腹圧性尿失禁，骨盤臓器脱，前立腺癌，膀胱腫瘍，膀胱結石，下部尿管結石， 尿道結石など。 4 患者教育（正常な下部尿路機能，各種治療法の特徴の説明） ，治療目標の設定，QOL の評価（KHQ，OAB-q）を行う。 「治療の評価，目標の再設定，患者教育」を継続的 に行うことにより，少しでも患者満足度を高めることを期待する。 5 行動療法 行動療法には，生活指導，膀胱訓練・計画療法，理学療法（骨盤底筋訓練，バイオ フィードバック訓練） ，行動療法統合プログラム，その他の保存療法が含まれる。生 活指導，膀胱訓練，骨盤底筋訓練，行動療法統合プログラムは推奨グレード A，バ イオフィードバック訓練は推奨グレード B である。 〔 参照 第 4 章 CQ7，第 8 章「治療 1 行動療法」 〕 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 03_OABGL2n.indd 17 17 2015/03/02 19:28 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 行動療法と薬物療法の併用は，単独と比較して有効性を示す可能性がある（➡ 第 4 章 CQ8 推奨グレード B） 。 6 薬物療法 （1）女性 。 ① 抗コリン薬の種類を変更（➡ 第 4 章 CQ11 推奨グレード C1） 。 ② 抗コリン薬からβ3 作動薬へ変更（➡ 第 4 章 CQ11 推奨グレード B・C1） ③ β3 作動薬から抗コリン薬へ変更（推奨グレード 保留） ④ 抗コリン薬とβ3 作動薬の併用 併用の有効性に関しては，海外での臨床試験では証明されたが，国内臨床試験で は安全性のデータおよび追加併用前と比較した有効性のデータがある（➡ 第 4 章 。 CQ17 推奨グレード B） （2）前立腺肥大症のない男性 。 ① 抗コリン薬単独（➡ 第 4 章 CQ18 推奨グレード B） 。 ② β3 作動薬単独（➡ 第 4 章 CQ19 推奨グレード C1） ③ 抗コリン薬とβ3 作動薬の併用 併用の有効性に関しては，海外での臨床試験では証明されたが，国内臨床試験で は安全性のデータおよび追加併用前と比較した有効性のデータがある（➡ 第 4 章 CQ17 推奨グレード B） 。 （3）前立腺肥大症のある男性 ① α1 遮断薬と抗コリン薬の併用 α1 遮断薬の 4∼8 週間投与によって過活動膀胱症状が改善しない場合の抗コリン 。 薬の追加併用投与は推奨される（➡ 第 4 章 CQ20 推奨グレード A） ② α1 遮断薬とβ3 作動薬の併用 α1 遮断薬の 8 週間以上の投与によっても過活動膀胱の症状が改善しない場合，β3 作動薬の追加併用投与は推奨される（➡ 第 8 章「治療 5 前立腺肥大症に合併する男 性の過活動膀胱の薬物治療（p.185） 」推奨グレード C1） ③ α1 遮断薬と 5α還元酵素阻害薬の併用 体積 30 mL 以上の前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対する，5α還元酵素阻 。 害薬の単独投与の早期効果は期待できない（➡ 第 4 章 CQ22 推奨グレード C1） 。 通常は，α1 遮断薬との併用が推奨される（➡ 第 4 章 CQ22 推奨グレード C1） ④ PDE 5 阻害薬 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，PDE 5 阻害薬タダラフィルの投 。 与は推奨される（➡ 第 4 章 CQ23 推奨グレード B） ただし，タダラフィルは，冠動脈疾患に対しては禁忌ないし使用注意である。α1 遮断薬や 5α還元酵素阻害薬との併用に関しては，エビデンスがほとんどない。 なお，α1 遮断薬，5α還元酵素阻害薬および PDE 5 阻害薬は，過活動膀胱に対する保 険適用を有しない。 〔 18 参照 第 8 章「治療 2 薬物療法」 〕 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 03_OABGL2n.indd 18 2015/03/02 19:28 3 診療アルゴリズム 7 神経変調療法 （1）電気刺激療法 非侵襲的であり，推奨グレードは B である。本邦では，干渉低周波療法のみが保険 適用である。 （2）磁気刺激療法 電気刺激療法と機序は同一で，非侵襲的である。抗コリン薬抵抗性の女性過活動膀 胱に対して，本邦で大規模 RCT における有効性，安全性が証明され，2014 年に難治 。 性女性過活動膀胱に対して健康保険適用となった（➡ 第 4 章 CQ16 推奨グレード B） （3）仙髄神経電気刺激療法（SNS） 体内電気刺激装置を仙骨孔 （通常 S3） に埋め込み，持続的に電気刺激する方法である。 侵襲的であるが，難治性切迫性尿失禁に対する長期有効性が報告されている。本邦 では未承認のため，推奨グレードは保留である。 （4）経皮的脛骨神経電気刺激療法（PTNS） 低侵襲であり，大規模 RCT を含めた有効性が報告されている。本邦では未承認のた め，推奨グレードは保留である。 〔 参照 第 8 章「治療 3 神経変調療法」 〕 8 ボツリヌス毒素治療法 膀胱筋層内にボツリヌス毒素を直接注入する方法である。神経因性排尿筋過活動， 特発性排尿筋過活動における，抗コリン薬抵抗性の切迫性尿失禁に対して，有効な 治療法と考えられている。本邦では未承認のため，推奨グレードは保留である（➡ 第 4 章 CQ25） 。 神経変調療法の中で最も侵襲的な仙髄神経電気刺激療法とは，併用すべきではない。 〔 参照 第 8 章「治療 2 薬物療法 7） 」 〕 9 前立腺肥大症に対する外科的治療 前立腺腫大による膀胱出口部閉塞があって排尿筋収縮力が良好であれば，前立腺肥 大症に対する手術により，過活動膀胱症状の改善も期待できる。手術適応でなけれ ば，難治性過活動膀胱に対する治療を行う。 〔 参照 第 8 章「治療 4 外科的治療法 1） 」 〕 10 難治性過活動膀胱に対する外科的治療 難治性非神経因性過活動膀胱に対する外科的治療法としては，自家膀胱拡大術，腸 管利用膀胱拡大術などがある。難治性過活動膀胱に対する最も侵襲的かつ最終的な 治療法であり，適応の選択はきわめて慎重に行う必要がある。 〔 参照 第 8 章「治療 4 外科的治療法 3） 」 〕 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 03_OABGL2n.indd 19 19 2015/03/02 19:28 4 CQ1 Clinical Questions 尿意切迫感や頻尿・夜間頻尿の頻度に，季節差はあるか ? 要約 尿意切迫感，頻尿，夜間頻尿は冬季に悪化する可能性がある。ただし，信頼性 の高い方法を用いた調査はない。 Season （al） （季節）と symptom（症状）をキーワードとして検索し，検出された 1,216 論 文のうち 2 編を引用した。 下部尿路症状の季節変動を検討した研究はほとんどない。日本の 3 地点（北海道，関 西，九州）で，41 歳から 70 歳の住民 2,000 名（合計 6,000 名）を無作為に抽出し，半数 ごとに分け 2 月と 8 月に郵送法で行った症状調査が報告されている 1）。質問票は国際前 立腺症状スコア（IPSS）の 7 症状と国際失禁会議質問票（ICIQ）の全般尿失禁の 1 症状の 8 項目で，回収率は約 38% であった。年齢，合併症などの要因を補正した場合，尿意 切迫感，頻尿，2 回以上の夜間頻尿は冬季に悪化した（症状スコア 2 点以上となるオッ ズ比が 1.40） 。季節変動は北海道で弱く九州で強かった。冬季の気温低下は 1 日尿量の 増大を，急な寒冷刺激は尿意亢進を，夜時間の延長は就床時間延長をもたらし，症状の 増悪につながることが推定される。地域差は身体的適応もしくは社会的環境，特に冷暖 房の完備状況によって説明可能かもしれない。なお，それ以外の症状には明確な季節変 動はなかった。 同一の受診患者 31 例の季節変動を 5 年以上にわたって調査した研究では，IPSS によ る症状評価，QOL スコア，尿流量検査時の排尿量，残尿量に季節の影響はみられなかっ た 2）。ただし，観察開始 2 年目までは冬季の症状悪化が認められ，最大排尿量は寒冷時 に増加していた。 参考文献 1）Yoshimura K, Kamoto T, Tsukamoto T, Oshiro K, Kinukawa N, Ogawa O. Seasonal alterations in nocturia and other storage symptoms in three Japanese communities. Urology 2007; 69: 864 – 870（V） 2）Watanabe T, Maruyama S, Maruyama Y, Kageyama S, Shinbo H, Otsuka A, Ozono S. Seasonal changes in symptom score and uroflowmetry in patients with lower urinary tract symptoms. Scand J Urol Nephrol 2007; 41: 521– 526（V） 20 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 20 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions CQ2 過活動膀胱の基本評価として，残尿測定は推奨されるか ? 要約 過活動膀胱の診断確定と除外診断のために，基本評価の検査としての残尿測定 は推奨される。 〔推奨グレード A〕 Overactive bladder（ 過 活 動 膀 胱 ） ，urinary retention（ 尿 閉 ） ，post-void residual（ 残 尿 ） ， diagnosis（診断） ，urination disorders（排尿障害）をキーワードとして 2005 年以降の文献 を PubMed で検索し，論文 15 編，診療ガイドライン 3 編を引用した。 基本評価としての残尿測定は必須であるが，すでに第一次治療として行動療法を受け ている患者や，特に難治性ではなく抗コリン薬を投与されている患者では，定期的な残 尿測定は必要ない 1）。ただし，特に以下のようなリスク因子を有する患者においては， 抗コリン薬は尿閉を引き起こしうるので，残尿を測定すべきである。本邦の過活動膀胱 診療ガイドライン第 1 版における抗コリン薬投与の際の残尿量の安全域設定は，50 mL 未満であり 1），欧米では臨床試験における残尿量の安全域を 150 mL 未満としている 2）。 本ガイドラインでは，残尿量 100 mL を治療開始安全域の上限とした（p.12 第 3 章「診 療アルゴリズム 一般医家向けアルゴリズム」参照） 。 残尿測定を行うべき患者 1 – 10） ① 排尿症状の強い患者（男性で前立腺肥大症を疑う患者，抗コリン作用のある薬剤を含 む複数の薬物治療を受けている患者，残尿増加による機能的膀胱容量低下の可能性 のある患者など） ② 頻尿を訴え，排尿症状も伴う患者 ③ 前立腺手術の既往のある男性患者 ④ 腹圧性尿失禁手術の既往のある女性患者 5，6） ⑤ 膀胱瘤のある女性患者 7） ⑥ 神経疾患のある患者（パーキンソン病 8），糖尿病 9），馬尾障害 10）など） あまり高い頻度ではないが，特に高齢者では抗コリン薬の追加の後に尿閉となった り，無症状で残尿量の増加を示す場合があることは，念頭に置くべきである。このよう な患者では，排尿筋収縮力低下が表面化したものと考えられる 11，12）。このため，高齢者 においては残尿量の安全域を 50 mL としてもよい。 欧米の前立腺肥大症診療ガイドラインでは，残尿量 250 mL 以上の場合には男性過活 動膀胱患者に対する抗コリン薬の投与は十分な注意が必要であるとしている 13，14）。ま た，通常，残尿量 150 mL 以上では過活動膀胱治療薬の臨床治験の除外基準になるとさ れている 2，14）。 膀胱出口部閉塞（BOO）を伴う男性過活動膀胱患者に対する抗コリン薬単独での有効 性を調べた研究は，非常に少ない。抗コリン薬のトルテロジン単独投与とプラセボを比 較した二重盲検試験では，残尿量の増加はごく少量でありプラセボとの有意差はな パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 21 21 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 い 15）。抗コリン薬と新しい作用機序の薬剤であるβ3 作動薬ミラベグロンの併用投与 16） や，男性過活動膀胱患者に対するα1 遮断薬と抗コリン薬の併用投与 17，18）では，定期的 な残尿測定を行うべきであろう。 参考文献 1）日本排尿機能学会 過活動膀胱ガイドライン作成委員会編．過活動膀胱診療ガイドライン．ブラッ クウェルパブリッシング，2005 2）Kaplan SA, Wein AJ, Staskin DR, Roehrborn CG, Steers WD. Urinary retention and post-void residual urine in men: separating truth from tradition J Urol 2008; 180: 47 – 54 3）Wein AJ. Diagnosis and treatment of the overactive bladder. Urology 2003; 62（Suppl 2） : 20 – 27 4）Drake MJ, Nixon PM, Crew JP. Drug-induced bladder and urinary disorders. Incidence, prevention and management. Drug Safety 1998; 19: 45 – 55 5）Hsiao SM, Chang TC, Lin HH. Risk factors affecting cure after mid-urethral tape procedure for female urodynamic stress incontinence: comparison of retropubic and transobturator routes. Urology 2009; 73: 981– 986 6）McCrery R. Transvaginal urethrolysis for obstruction after antiincontinence surgery. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007; 18: 627 – 633 7）Schimpf MO, O’Sullivan DM, LaSala CA, Tulikangas PK. Anterior vaginal wall prolapse and voiding dysfunction in urogynecology patients. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007; 18: 721– 725 8）Terayama K, Sakakibara R, Ogawa A, Haruta H, Akiba T, Nagao T, Takahashi O, Sugiyama M, Tateno A, Tateno F, Yano M, Kishi M, Tsuyusaki Y, Uchiyama T, Yamamoto T. Weak detrusor contractility correlates with motor disorders in Parkinson's disease. Mov Disord 2012; 27: 1775 –1780 9）Bansal R, Agarwal MM, Modi M, Mandal AK, Singh SK. Urodynamic profile of diabetic patients with lower urinary tract symptoms: association of diabetic cystopathy with autonomic and peripheral neuropathy. Urology 2011; 77: 699 – 705 10）Podnar S, Tršinar B, Vodušek DB. Bladder dysfunction in patients with cauda equina lesions. Neurourol Urodyn 2006; 25: 23 – 31 11）Natsume O. Detrusor contractility and overactive bladder in patients with cerebrovascular accident. Int J Urol 2008; 15: 505 – 510 12）Taylor JA 3rd, Kuchel GA. Detrusor underactivity: clinical features and pathogenesis of an underdiagnosed geriatric condition. J Am Geriatr Soc 2006; 54: 1920 –1932 13）McVary KT, Roehrborn CG, Avins AL, Barry MJ, Bruskewitz RC, Donnell RF, Foster HE Jr, Gonzalez CM, Kaplan SA, Penson DF, Ulchaker JC, Wei JT. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2011; 185: 1793 –1803 14）Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, Das AK, Foster HE Jr, Scarpero HM, Tessier CD, Vasavada SP; American Urological Association: Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction. Diagnosis and treatment of overactive bladder（non-neurogenic） in adults: AUA/SUFU guideline. 2014, http://www.auanet.org/education/guidelines/overactive-bladder.cfm 15）Abrams P, Kaplan S, De Koning Gans HJ, Millard R. Safety and tolerability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in men with bladder outlet obstruction. J Urol 2006; 175: 999 –1004 16）Abrams P, Kelleher C, Staskin D, Rechberger T, Kay R, Martina R, Newgreen D, Paireddy A, van Maanen R, Ridder A. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, dose-ranging, phase 2 study（Symphony） . Eur Urol 2014, in press 17）Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida M, Takahashi S, Masumori N. Clinical efficacy and safety of imidafenacin as add-on treatment for persistent overactive bladder symptoms despite alpha-blocker treatment in patients with BPH: the ADDITION study. Urology 2013; 82: 887 – 893 18）Kaplan SA, He W, Koltun WD, Cummings J, Schneider T, Fakhoury A. Solifenacin plus tamsulosin combination treatment in men with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: a randomized controlled trial. Eur Urol 2013; 63: 158 –165 22 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 22 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions CQ3 女性の過活動膀胱患者の基本評価として，台上診（内診）は推奨されるか ? 要約 女性では，骨盤底，生殖器の異常が下部尿路症状と密接に関連するため，台上 診（患者を砕石位として，視診と内診にて評価）により，過活動膀胱の病態に関与する有 用な情報が得られることがある。女性過活動膀胱患者全例のルーチン検査として必須では ないが，症例により台上診が基本評価として推奨される。 〔推奨グレード B〕 Overactive bladder（過活動膀胱）と gynecological examination（婦人科検査） ， bench inspection（台上診） ，gynecological inspection（婦人科診療） ，lithotomy position inspection（砕 石位検査） ，internal gynecological examination（婦人科内診） ，vaginal speculum（腟鏡） ， pelvic organ prolapse（骨盤臓器脱）をキーワードとして検索し，検出された 137 論文のう ちの 3 編および 2004 年以前の 1 編の計 4 編を引用した。 過活動膀胱症状を呈する病態は多岐にわたるが，女性では骨盤底筋の脆弱化，骨盤臓 器脱（膀胱瘤，子宮脱，直腸瘤）などの骨盤底の異常 1 – 4），生殖器の感染・炎症，その 他の異常が過活動膀胱症状の発症に関与することがある。したがって，台上診による骨 盤底，生殖器の評価（視診，内診，ストレステストなど）により過活動膀胱の発症原因 について有用な情報が得られることがあるので，基本評価 ② として推奨される（p.12 第 3 章「診療アルゴリズム」 ，p.102 第 7 章「診断」参照） 。他方，女性過活動膀胱患者全 例に必須検査として行うことは実地臨床において実践的ではなく，尿失禁症状を有する 患者，高齢者，腟下垂感を訴える患者の基本評価，初期治療により効果不良な患者の評 価として実施することが推奨される。 参考文献 1）Jung SY, Fraser MO, Ozawa H, Yokoyama O, Yoshimura M, de Groat WC, Chancellor MB. Urethral afferent nerve activity affects the micturition reflex; implication for the relationship between stress incontinence and detrusor instability. J Urol 1999; 162: 204 – 212 2）de Boer TA, Slieker-ten Hove MC, Burger CW, Vierhout ME. The prevalence and risk factors of overactive bladder symptoms and its relation to pelvic organ prolapse symptoms in a general female population. Int Urogynecol J 2011; 22: 569 – 575 3）Yuan Z, Shen H. Pelvic organ prolapse quantification in women referred with overactive bladder. Int Urogynecol J 2010; 21: 1365 –1369 4）de Boer TA, Salvatore S, Cardozo L, Chapple C, Kelleher C, van Kerrebroeck P, Kirby MG, Koelbl H, Espuna-Pons M, Milsom I, Tubaro A, Wagg A, Vierhout ME. Pelvic organ prolapse and overactive bladder. Neurourol Urodyn 2010; 29: 30 – 39 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 23 23 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 CQ4 過活動膀胱患者の基本評価として排尿日誌は推奨されるか ? 要約 排尿日誌により，昼間・夜間の排尿回数，1 回排尿量（機能的膀胱容量） ，尿量， 尿失禁回数，尿失禁の発生状況などを正確に知ることができる。特に，頻尿あるいは夜間 頻尿を伴う症例では，多尿・夜間多尿との鑑別診断に有用である。排尿日誌は，診断，治 療選択，治療効果判定に有用であり，初期評価として推奨される。 〔推奨グレード B〕 Overactive bladder （過活動膀胱） と voiding diary （排尿日誌） ，frequency volume chart （頻度・ 尿量記録）をキーワードとして検索し，検出された 929 論文のうち 3 編，診療ガイドラ イン 3 編，および 2004 年以前の論文 4 編を引用した。 排尿時刻と排尿ごとの排尿量を 24 時間記録することで〔頻度・尿量記録（frequency volume chart: FVC） 〕 ，昼間・夜間の排尿回数と機能的膀胱容量を知ることができ，頻尿 の病態について有用な情報を得ることができる（p.102 第 7 章「診断」参照） 。過活動膀 胱では，一般的に機能的膀胱容量が減少するために頻尿となるが，多尿・夜間多尿によ る頻尿では機能的膀胱容量は正常である。また，過活動膀胱に多尿，夜間多尿の要因が 合併することも少なくない。多尿・夜間多尿を合併する過活動膀胱患者では，過活動膀 胱に対する治療のみでは症状の改善が得られにくく，多尿・夜間多尿の原因の精査と対 処が必要となる 1）。 排尿日誌として，排尿時刻と排尿量以外に，尿失禁，尿意切迫感，水分摂取量などを （p.102 記載することで，下部尿路症状についてより詳細な情報を得ることができる 1 – 3） 第 7 章「診断」参照） 。排尿日誌の実施期間については様々な報告がある 4 – 10）。1 日のみ の記録については議論があるが 4，5），連続した 3 日間の記録と 7 日間の記録は相関する との報告もあり 6），一般的には連続 3 日以上の実施が推奨されている。日本排尿機能学 会では，最低 2 日の記録を推奨している（日本排尿機能学会ホームページ参照 http:// www.luts.gr.jp/040_guideline/faq.php） 。排尿日誌は，正確に記載されれば排尿状態を客観 的に示すことができ，診断，治療選択，治療効果判定に有用なツールとなり，過活動膀 胱を含む，男性・女性の下部尿路症状の基本評価として行うことが推奨される。 参考文献 1）日本排尿機能学会 夜間頻尿診療ガイドライン作成委員会編．夜間頻尿診療ガイドライン．ブラッ クウェルパブリッシング，2009 2）日本排尿機能学会 男性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編．男性下部尿路症状診療ガイ ドライン．ブラックウェルパブリッシング，2008 3）日本排尿機能学会 女性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編．女性下部尿路症状診療ガイ ドライン．リッチヒルメディカル，2013 4）van Melick HH, Gisolf KW, Eckhardt MD, van Venrooij GE, Boon TA. One 24-hour frequency-volume chart in a woman with objective urinary motor urge incontinence is sufficient. Urology 2001; 58: 188 –192 5）Yap TL, Cromwell DA, Brown C, Emberton M, van der Meulen J. The reliability of the frequency-volume chart in assessing lower urinary tract symptoms. BJU Int 2007; 100: 111–115 6）Yap TL, Cromwell DC, Emberton M. A systematic review of the reliability of frequency-volume charts in 24 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 24 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions urological research and its implications for the optimum chart duration. BJU Int 2007; 99: 9 –16 7）Homma Y, Ando T, Yoshida M, Kageyama S, Takei M, Kimoto K, Ishizuka O, Gotoh M, Hashimoto T. Voiding and incontinence frequencies: variability of diary data and required diary length. Neurourol Urodyn 2002; 21: 204 – 209 8）Schick E, Jolivet-Tremblay M, Dupont C, Bertrand PE, Tessier J. Frequency-volume chart: the minimum number of days required to obtain reliable results. Neurourol Urodyn 2003; 22: 92 – 96 9）Brown JS, McNaughton KS, Wyman JF, Burgio KL, Harkaway R, Berger D, Altman DS, Kaufman J, Kaufman K, Girman CJ. Measurement characteristics of a voiding diary for use by men and women with overactive bladder. Urology 2003; 61: 802 – 809 10）Ku JH, Jeong IG, Lim DJ, Byun SS, Paick JS, Oh SJ. Voiding diary for the evaluation of urinary incontinence and lower urinary tract symptoms: prospective assessment of patient compliance and burden. Neurourol Urodyn 2004; 23: 331– 335 CQ5 過活動膀胱患者に対して，尿流動態検査は推奨されるか ? 要約 過活動膀胱の基本評価には，尿流動態検査は必須な検査ではない。 〔推奨グレード C2〕 病態が複雑な場合や侵襲的な治療を要する難治性の場合には，尿流動態検査を施行するこ とが推奨される。 〔推奨グレード A〕 Overactive bladder（過活動膀胱） ，urodynamics（尿流動態） ，diagnosis（診断）のキーワー ドで検索し，検出された 667 編のうち 5 編を引用した。 過活動膀胱は，尿意切迫感を必須とした症状症候群であると定義されているので 1）， 尿流動態検査は必須ではない。元来，過活動膀胱は排尿筋過活動という膀胱内圧測定の 蓄尿相において認められる排尿筋不随意収縮の存在を想定していた。排尿筋過活動は膀 胱内圧測定上の異常所見であるため，その診断には尿流動態検査が必須となる。しかし， 過活動膀胱には排尿筋過活動だけではなく，様々な要因が関与している可能性がある。 実際，排尿筋過活動を有する女性患者のうち 61%（14 / 23）は尿意切迫感を感じない 2）。 一方，尿意切迫感を感じる患者のうち，排尿筋過活動を認めるのは 29.1% にすぎない 3）。 したがって，過活動膀胱の基本評価として，尿流動態検査は必須の検査とはいえないと 考えられる。最近の報告 4）では，過活動膀胱患者 556 例を検討したところ，43% の患者 に排尿筋過活動を認め，このような患者では機能的膀胱容量の低下がみられ，尿意切迫 感も強く，症状も重症であるとされている。排尿筋過活動は，症状の重症度と関連があ る可能性がある。 米国泌尿器科学会の成人における非神経因性過活動膀胱の診断と治療のガイドライ ン 5）では，典型的な過活動膀胱と考えられ，行動療法や薬物療法などの保存的治療の対 象となる場合には，尿流動態検査は施行しなくてもよいとされている。一方，難治例で 手術などの侵襲的治療を考慮する場合や病態が複雑な場合は，尿流動態検査は施行すべ パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 25 25 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 きであるとされる（p.102 第 7 章「診断」参照） 。 参考文献 1）Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neuro Urodyn 2002; 21: 167 –178 2）Wyndaele JJ, Van Meel TD, De Wachter S. Detrusor overactivity. Does it represent a difference if patients feel the involuntary contractions? J Urol 2004; 172: 1915 –1918 3）Matharu G, Donaldson MM, McGrother CW, Matthews RJ. Relationship between urinary symptoms reported in a postal questionnaire and urodynamic diagnosis. Neurourol Urodyn 2005; 24: 100 –105 4）Giarenis I, Mastoroudes H, Srikrishna S, Robinson D, Cardoza L. Is there a difference between women with or without detrusor overactivity complaining of symptoms of overactive bladder. BJU Int 2013; 112: 501– 507 5）Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, Das AK, Foster HE Jr, Scarpero HM, Tessier CD, Vasavada SP; American Urological Association; Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction. Diagnosis and treatment of overactive bladder（non-neurogenic） in adults: AUA/ SUFU guideline. J Urol 2012; 188（6 Suppl）: 2455 – 2463, 2014, http://www.auanet.org/ education/guidelines/overactive-bladder.cfm CQ6 過活動膀胱の診療において，QOL 評価は推奨されるか ? 要約 重症度評価，治療選択，治療効果判定においては QOL 評価を行うことが推奨 される。 〔推奨グレード B〕 本邦における過活動膀胱の疫学調査および妥当性の検証された日本語版 QOL 質問票 に関する論文 9 編を引用した。 過活動膀胱は，上部尿路障害や生命にかかわる身体的障害をもたらすことはまれであ るが，QOL を障害する。日本排尿機能学会により行われた下部尿路症状の疫学調査 1，2） によると，日常生活に最も影響する症状は，夜間頻尿，昼間頻尿，腹圧性尿失禁，尿意 切迫感，切迫性尿失禁，尿勢低下の順であり，過活動膀胱をはじめとする蓄尿症状が排 尿症状よりも生活への困窮度が高い結果であった。過活動膀胱をはじめとする下部尿路 症状は症状質問票により重症度分類がなされるが，同じ重症度でも個々の患者により満 足度，困窮度が異なるため，QOL スコアを同時に評価する必要がある。 前立腺肥大症診療ガイドライン 3）では，必ず行うべき基本評価として症状・QOL 評 価をあげており，また男性下部尿路症状診療ガイドライン 4）では，検査・診断手順の基 本評価として症状の重症度と QOL の定量化を求めている。女性下部尿路症状診療ガイ ドライン 5）でも，重症度評価，治療選択，治療効果判定においては QOL 評価を行うこ とが推奨されている。過活動膀胱においても QOL を評価するための妥当性の検証され た日本語版症状・QOL 質問票が開発されている〔キング健康質問票（King’s Health 26 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 26 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions Questionaire: KHQ） ，過活動膀胱質問票（Overactive Bladder-questionnaire: OAB-q） 〕6 – 9）。 問診に加えて，これらの質問票による評価が推奨される。 参考文献 1）本間之夫，柿崎秀宏，後藤百万，武井実根雄，山西友典，林 邦彦，排尿に関する疫学的研究委員 会．排尿に関する疫学的研究．日排尿機能会誌 2003; 14: 266 – 277 2）Homma Y, Yamaguchi O, Hayashi K; Neurogenic Bladder Society Committee. Epidemiologic survey of lower urinary tract symptoms in Japan. Urology 2006; 68: 560 – 564 3）日本泌尿器科学会 前立腺肥大症診療ガイドライン作成委員会編．前立腺肥大症診療ガイドライ ン．リッチヒルメディカル，2011 4）日本排尿機能学会 男性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編．男性下部尿路症状診療ガイ ドライン．ブラックウェルパブリッシング，2008 5）日本排尿機能学会 女性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編．女性下部尿路症状診療ガイ ドライン．リッチヒルメディカル，2013 6）Uemura S, Homma Y. Reliability and validity of King’s Health Questionnaire in patients with symptoms of overactive bladder with urge incontinence in Japan. Neurourol Urodyn 2004; 23: 94 –100 7）Okamura K, Nojiri Y, Osuga Y. Reliability and validity of the King’s Health Questionnaire for lower urinary tract symptoms in both genders. BJU Int 2009; 103: 1673 –1678 8）本間之夫，後藤百万．Overactive bladder questionnaire（OAB-q）の日本語版の作成と言語学的妥当 性の検討．日排尿機能会誌 2006; 17: 241– 249 9）本間之夫，後藤百万，横山 修，西澤 理，山西友典，武井実根雄，吉田正貴，武田正之，柿崎秀宏， 山口 脩．Overactive bladder questionnaire（OAB-q）の日本語版の計量心理学的検討．日排尿機能会 誌 2006; 17: 250 – 256 CQ7 生活習慣の改善は，過活動膀胱の治療として推奨されるか ? 要約 過活動膀胱と生活習慣には関係があるとされ，肥満，運動，喫煙，食事，飲水， 炭酸飲料摂取，便秘など，種々の生活の要因が過活動膀胱の病因に関係するとされており， これらに対する生活習慣の改善は，過活動膀胱の治療として推奨されている。 推奨グレード A に該当するのは体重減少のみである。食事療法と運動療法の併用による 。 体重減少は単独としても十分な根拠がある（レベル 1） 〔推奨グレード A〕 そのほか便秘改善，過度のコーヒーやアルコール摂取の回避，水分摂取制限，排尿障害に つながる薬剤に関する情報提供，長時間座位の回避，下半身の冷えの回避などの生活指導 が推奨されているが，これらは単独で行われるよりも，他の行動療法との組み合わせで行 われていることが多い。高齢者に対して生活指導を行う群は行わない群より有意な改善が 。 報告されている（レベル 1） 〔推奨グレード C1〕 Overactive bladder（ 過活動膀胱）および urgency（尿意切迫感） ，かつ diet（ 食事） ， lifestyle（生活指導）をキーワードとして検索し，396 編の論文のうち 19 編を引用した。 過活動膀胱と生活習慣には関係があるとされ，肥満，運動，喫煙，食事，飲水，炭酸 飲料摂取，便秘など，種々の生活の要因が過活動膀胱の病因に関係するとされてい パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 27 27 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 る 1，2）。一般に，生活指導では，食事療法と運動療法の併用による体重減少，重症の便秘， 過度のコーヒーやアルコール摂取，水分摂取を控えることや，排尿障害につながる薬剤 に関する情報提供，長時間の座位や下半身の冷えを避けることなどが提唱されている。 これらは単独で行われるよりも，他の行動療法との組み合わせで行われていることが多 い。高齢者に対して一般医が生活指導を行う群は行わない群より有意に改善することが 報告されている 3）。第 8 章に記載したように，食事と運動療法で体重減少を行った RCT では，対照に比べ有意に体重が減少し，治療群で有意な（切迫性）尿失禁の減少がみら れたと報告されている 4 – 8）。また，2 型糖尿病の肥満男性および女性に対する生活指導 と教育支援のみとを比較した Look AHEAD 試験では，男女ともに尿失禁に対しての治 （p.123 第 8 章「治療 1 行動療法」参照） 。 療あるいは予防効果が報告されている 9，10） 第 8 章に記載したように，飲水指導については，過活動膀胱症状，尿失禁が改善した という報告がある 11，12）。カフェイン摂取と過活動膀胱との関連性は示唆されているもの の 1，13，14），カフェイン摂取減量が対照やノンカフェイン飲料への変更に比べ過活動膀胱 が有意に改善したという明確なエビデンスはない 11，15）。アルコールや炭酸飲料摂取の減 量と過活動膀胱との相関も明確ではない 16）。また，便秘は過活動膀胱のリスクになり うることが報告されているが 17），便秘の改善が過活動膀胱を改善したという RCT によ るエビデンスはない 18）。 これらの結果から，過活動膀胱の改善に関連したエビデンスの高い生活指導は食事・ 運動療法などによる体重減少であるが，他の行動療法と組み合わせた包括的な行動療法 統合プログラムの一環として，生活習慣の改善は推奨される 19）。 参考文献 1）Dallosso HM, McGrother CW, Matthews RJ, Donaldson MM; Leicestershire MRC Incontinence Study Group. The association of diet and other lifestyle factors with overactive bladder and stress incontinence: a longitudinal study in women. BJU Int 2003; 92: 69 – 77（V） 2）Timur-Taşhan S, Beji NK, Aslan E, Yalçin Ö. Determining lower urinary tract symptoms and associated risk factors in young women. Int J Gynaecol Obstet 2012; 118: 27 – 30（V） 3）van Eijken M, Wensing M, de Konink M, Vernooy M, Zielhuis G, Lagro T, Rikkert MO, Grol R. Health education on self-management and seeking health care in older adults: a randomised trial. Patient Educ Couns 2004; 55: 48 – 54（I） 4）Subak LL, Whitcomb E, Shen H, Saxton J, Vittinghoff E, Brown JS. Weight loss: a novel and effective treatment for urinary incontinence. J Urol 2005; 174: 190 –195（II） 5）Brown JS, Wing R, Barrett-Connor E, Nyberg LM, Kusek JW, Orchard TJ, Ma Y, Vittinghoff E, Kanaya AM; Diabetes Prevention Program Research Group. Lifestyle intervention is associated with lower prevalence of urinary incontinence: the Diabetes Prevention Program. 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Res Nurs Health 2002; 25: 3 –13（I） CQ8 過活動膀胱に対する行動療法と薬物療法を併用することは推奨されるか ? 要約 過活動膀胱における行動療法と薬物療法の併用療法についての RCT は限られ ている。併用療法と行動療法単独（主として膀胱訓練と骨盤底筋訓練）の比較では，症例 ，推奨される。 数は少ないながら併用療法の有効性が認められており（レベル 2） 〔推奨グレード B〕 併用療法と抗コリン薬単独療法の比較では，併用療法がより有効とする研究と差がないと 。 する研究がある（ともにレベル 2） 〔推奨グレード 保留〕 Overactive bladder（過活動膀胱） ，bladder training（膀胱訓練） ，pelvic floor muscle training （骨盤底筋訓練） ，physical training（理学療法）をキーワードとして検索し，55 の論文が 抽出され，このうち RCT の論文 11 編を引用した。 薬物療法はほとんどが抗コリン薬であった。 Park らによる併用療法と行動療法の比較の検討では，膀胱訓練（24 例） ，トルテロジ ン 4 mg（24 例）と併用療法（26 例）の 12 週間の治療が比べられている 1）。治療によって パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 29 29 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 改善しなかったのは，それぞれ 12 例，10 例，8 例と併用群で少なかったが，症例数が 少なく，有意差は認められなかった。副作用はそれぞれの群で 0 例，6 例，7 例認めら れている。 Szonyi らはプラセボ＋膀胱訓練（30 例）とオキシブチニン（5 mg） ＋膀胱訓練（30 例） の 2 群で 57 日間の試験を行っている 2）。治療により治癒しなかったのは，それぞれ 25 例，20 例であり，改善しなかったのは 14 例と 7 例であった。24 時間の排尿回数は併用 群で有意な改善が認められている。 併用療法と抗コリン薬単独の比較では，前述の Park らの報告 1）に加えて，Mattiasson らは，トルテロジン 4 mg（257 例）とトルテロジン 4 mg＋膀胱訓練（244 例）の大規模比 較試験を行っている 3）。改善しなかった症例数はそれぞれ 73 例と 57 例であり，有意差 は認められなかったが併用療法群のほうが少なかった。排尿回数の減少率は 33% と 25%（p＜0.001）であり，1 回排尿量の増加率は 31% と 20%（p＜0.001）であった。しかし， 尿意切迫感や尿失禁回数の変化率には有意差が認められなかった。また，Song らは 139 例の女性過活動膀胱患者を対象に，トルテロジン 4 mg 単独群と膀胱訓練群，併用療法 群の比較を行い，12 週後には，排尿回数の減少量は併用群でトルテロジン単独群ある いは膀胱訓練単独群よりも有意に大きかったが，尿意切迫感については，トルテロジン 単独群に対し有意差が認められなかったとしている 4）。Mattiasson らは，ソリフェナシ ン単独群（323 例）とソリフェナシンと膀胱訓練の併用群（320 例）の比較を行っている 5）。 両群とも過活動膀胱症状を有意に改善し，治療 8 週後には排尿回数の減少量で併用群の ほうが有意に勝っていたが，16 週後の結果では，いずれのパラメータにおいても両群 間で有意差は認められていない。Millard は，トルテロジン 4 mg 単独群（252 例）とトル テロジン＋骨盤底筋訓練群（223 例）を 24 週間の治療により比較している 6）。改善しな かった症例数はそれぞれ 36 例と 41 例であり，有意差はなく，24 時間排尿回数，尿失 禁回数にも両群間に有意差がみられていない。 行動療法統合プログラム（behavioral modification program: BMP）は医療専門職による 生活指導と膀胱訓練，骨盤底筋訓練を組み合わせたものである（p.123 第 8 章「治療 1 行動療法」参照） 。薬物療法と BMP の併用療法は薬物療法単独に比べて，最大膀胱容量， 尿失禁回数，排尿回数（昼・夜）に有意な改善をもたらした 7）。BMP 後に抗コリン薬を 併用した際の追加効果の検討では，併用しても追加効果がなかったとする報告 8）と併用 群で尿失禁回数の有意な減少がみられたとする報告 9）がある。骨盤底筋訓練，膀胱訓練 単独および BMP と抗コリン薬併用を１年間比較した検討では，すべての群で切迫性尿 失禁，QOL，1 日のパッド数に有意な改善がみられたが，BMP と抗コリン薬併用群で 有効性が高かった 10，11）。 参考文献 1）Park JT, Song C, Choo M. 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Int Urogynecol J 2013; 24: 1181–1189 （II） CQ9 残尿を有する過活動膀胱患者に対して，抗コリン薬の投与は安全か ? 要約 抗コリン薬を投与する際に安全な残尿量についての基準は明らかではない。女 性の特発性過活動膀胱患者では 100 mL 未満の残尿であれば比較的安全に抗コリン薬は投 。 与可能と考えられる（レベル 1） 神経因性膀胱の患者や男性においては，抗コリン薬の投与により残尿量の増加や急性尿閉 が危惧されるため，低用量から開始し，定期的な残尿測定などの経過観察が推奨される。 Antimuscarinic drugs（抗コリン薬）または anticholinergic drugs（抗コリン薬）と residual urine（残尿）の検索で 91 論文が抽出され，このうち RCT 8 編とその他 5 編を引用した。 あらかじめ残尿を有する過活動膀胱患者に対して抗コリン薬を投与し，その残尿量の 変化を報告した論文はほとんどない。本邦の過活動膀胱診療ガイドライン第 1 版におけ る抗コリン薬投与安全域は残尿量 50 mL 未満である 1）。また，最近の本邦における過活 動膀胱に対する抗コリン薬の試験では残尿量が 100 mL 以上の症例はエントリーされて パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 31 31 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 いないことが多く，ほとんどは特発性の過活動膀胱患者であり，75∼85% は女性が対 象となっている。 国内での報告をみると，ソリフェナシンの第 III 相試験 2）では残尿測定はなされてい ないが，どの治療群においても尿閉は発生しておらず，排尿困難の症状も各群間での発 生率は同様であったと報告されている。イミダフェナシンの第 III 相試験 3）でも尿閉の 発生はなく，排尿困難がプラセボ群 0.7%，イミダフェナシン群 0.9%，プロピベリン群 1.9% にみられた。また，残尿の増加についてはプラセボ群 1.4%，イミダフェナシン群 0.6%，プロピベリン群 1.6% にみられたと報告されている。フェソテロジンの第 III 相 ，8.6±30.9 mL（フェソ 試験 4）においては，残尿の変化量は 3.5±22.3 mL（プラセボ群） テロジン 4 mg 群） ，10.5±30.8 mL（フェソテロジン 8 mg 群）であり，全体で 4 例が 200 mL を超える残尿をきたしている（プラセボ群 1 例，フェソテロジン 4 mg 群 1 例， フェソテロジン 8 mg 群 2 例） 。ただし，尿閉やカテーテル留置などの症例はみられてい ない。オキシブチニン経皮吸収型製剤の第 III 相試験 5）での残尿量の変化は − 0.23± 16.68 mL（オキシブチニン経皮吸収型製剤群） ，2.66±19.63 mL（プロピベリン群） ， − 0.28±14.56 mL（プラセボ群）であった。 一方，神経因性排尿筋過活動を有する患者での抗コリン薬の投与（オキシブチニン， プロピベリン，トロスピウム）に関するシステマティック・レビュー 6）では，抗コリン薬 投与により最大排尿圧はプラセボに比較して低下することが多いが，ほとんどの試験で は残尿量の有意の増加は報告されていない。ただし，オキシブチニン（3×5 mg）とプラ セボとの比較で，オキシブチニン群ではプラセボ群に比較して有意の増加（オキシブチ ニン群＋15 mL 対 プラセボ群＋3 mL）がみられた 6）。また，プロピベリン（3×15 mg）と プラセボとの比較では，プロピベリン群＋37 mL であり，プラセボ群＋2 mL に比し有 意の増加が観察された 7）。 男性における抗コリン薬の投与に関する論文で，尿流動態検査などに基づく膀胱出口 部閉塞の有無について明白に記載してあるものは少ない。一般的に膀胱出口部閉塞がな いと想定される男性患者での抗コリン薬の単独投与に関しては残尿量の増加は少なく （0 ∼5 mL） ，プラセボ群（ − 3.6∼0 mL）と有意差はなかったとされており，前立腺腫大の ない患者での尿閉の発生率はプラセボ群 0∼1.3%，トルテロジン群 0∼1.4% でこちらも 有意差はないと報告されている 8）。また，α1 遮断薬と抗コリン薬の併用療法では残尿量 は増加するものの，臨床的には有意なレベルではなく，急性尿閉の発生率も低いとされ ている 8）。本邦で行われた ASSIST 試験（タムスロシン投与後も過活動膀胱が残存する 男性に対するソリフェナシンの追加投与：組み入れ基準は残尿量 50 mL 未満）では，追 加投与前の残尿量はタムスロシン＋プラセボ群 18.5±14.1 mL，タムスロシン＋ソリフェ ナシン 2.5 mg 群 18.8±15.2 mL，タムスロシン＋ソリフェナシン 5 mg 群 16.9±14.7 mL であったものが，試験終了時にはそれぞれ 5.92 mL，13.19 mL，22.59 mL と有意に増加 していた。タムスロシン＋ソリフェナシン 5 mg 群で尿閉が 4 例（1.9%）発生したが，カ テーテル留置により全例回復した。1 例は飲酒との関係が考えられており，他の 3 例は すべての患者で前立腺体積が 30 mL 以上，血清前立腺特異抗原（PSA）値が高く（3.46， 32 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 32 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 9） 28.56，8.24 ng /mL） ，最大尿流量（Qmax）が低かった（5.3，8.0，5.0 mL/s） 。 膀胱出口部閉塞が確認されている男性患者に対して，トルテロジン単独投与とプラセ ボを比較した海外の二重盲検試験では，残尿量の増加はごく少量でありプラセボとの有 意差はなかったと報告されている 10）。 欧米の前立腺肥大症診療ガイドラインでは，残尿量 250 mL 以上の場合には男性過活 動膀胱患者に対する抗コリン薬の投与は十分な注意が必要であるとしている 11，12）。ま た，通常，残尿量 150 mL 以上では過活動膀胱の薬剤の臨床治験の除外基準になるとさ れている 12，13）。さらに，欧米では臨床試験における残尿量の安全域を 150 mL 未満とし ている 13）。なお，本ガイドラインでは，過活動膀胱患者一般に対して，残尿量 100 mL を治療開始安全域の上限とした（p.12 第 3 章「診療アルゴリズム 一般医家向けアルゴリ ズム」 ，p.21 第 4 章 CQ2 参照） 。 参考文献 1）日本排尿機能学会 過活動膀胱ガイドライン作成委員会編．過活動膀胱診療ガイドライン．ブラッ クウェルパブリッシング，2005（ガイドライン） 2）Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, Okada H, Ishizuka O, Ozono S, Gotoh M, Sugiyama T, Seki N, Yoshida M; Japanese Solifenacin Study Group. 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J Urol 2008; 180: 47 – 54（総説） CQ10 混合性尿失禁に対して，抗コリン薬投与は推奨されるか ? 要約 混合性尿失禁に対する抗コリン薬の有用性に関しては十分なエビデンスがあ 。 り，推奨される（レベル 1） 〔推奨グレード A〕 Mixed urinary incontinence（混合性尿失禁）および antimuscarinics（抗コリン薬）をキー ワードとして検索し，65 編の論文を得た。うち 8 編を引用した。 腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁を合併する混合性尿失禁に対する治療法には，骨盤底筋 訓練を含む行動療法，薬物療法，手術療法があるが，初期治療として行動療法と薬物療 法を行うのが一般的である 1，2）。 切迫性尿失禁が優位な混合性尿失禁のある女性患者 854 例を対象としたプラセボ対照 二重盲検試験 3）では，8 週間のトルテロジン徐放剤（4 mg 1 日 1 回）投与により，プラ セボ投与に比較して 1 週間あたりの切迫性尿失禁回数，24 時間あたりの排尿回数と尿 意切迫感回数が有意に減少した。また，トルテロジンの有効性は，混合性尿失禁と切迫 性尿失禁で差がないと報告されている 4）。 4 つの第 III 相試験を統合解析した報告 5）では，混合性尿失禁患者 1,041 例を対象とし て，ソリフェナシン（5 mg あるいは 10 mg）あるいはプラセボを 12 週間投与し，有効性 を比較している。ソリフェナシン 5 mg および 10 mg 投与により，プラセボに比較して 24 時間あたりの排尿回数，尿意切迫感回数，尿失禁回数が有意に減少した。また，ソ リフェナシンの有効性は，混合性尿失禁と切迫性尿失禁で差がないことが報告されてい る 6）。 切迫性尿失禁あるいは混合性尿失禁のある患者 520 例を対象としてオキシブチニン経 皮吸収型製剤（1 日 1.3 mg，2.6 mg，3.9 mg の 3 用量）の有効性を検討したプラセボ対照 二重盲検試験 7）では，オキシブチニン経皮吸収型製剤（1 日 3.9 mg）を 12 週間使用する ことにより，プラセボに比較して 24 時間あたりの排尿回数，1 週間あたりの尿失禁回 数が有意に減少した。切迫性尿失禁および混合性尿失禁に対するオキシブチニン経皮吸 収型製剤（1 日 3.9 mg）の有効性は，トルテロジン徐放剤（4 mg 1 日 1 回）と同等である ことが報告されている 8）。 参考文献 1）Khullar V, Cardozo L, Dmochowski R. Mixed incontinence: current evidence and future perspectives. Neurourol Urodyn 2010; 29: 618 – 622（総説） 34 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 34 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 2）Porena M, Costantini E, Lazzeri M. Mixed incontinence: how best to manage it? Curr Bladder Dysfunct Rep 2013; 8: 7 –12（総説） 3）Khullar V, Hill S, Laval KU, Schiøtz HA, Jonas U, Versi E. Treatment of urge-predominant mixed urinary incontinence with tolterodine extended release: a randomized, placebo-controlled trial. Urology 2004; 64: 269 – 275（I） 4）Kreder KJ Jr, Brubaker L, Mainprize T. Tolterodine is equally effective in patients with mixed incontinence and those with urge incontinence alone. BJU Int 2003; 92: 418 – 421（III） 5）Staskin DR, Te AE. Short- and long-term efficacy of solifenacin treatment in patients with symptoms of mixed urinary incontinence. BJU Int 2006; 97: 1256 –1261（I） 6）Kelleher C, Cardozo L, Kobashi K, Lucente V. 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Urology 2003; 62: 237 – 242（I） CQ11 最初に使用した抗コリン薬が効果不十分・有害事象などで継続困難な場合，別の抗コリ ン薬あるいはβ3 作動薬への変更は推奨されるか ? 要約 過活動膀胱の治療において抗コリン薬の変更を考慮するのは，使用した抗コリ ン薬の効果が不十分な場合と有害事象を認める場合である。最初に使用した抗コリン薬か ら別の抗コリン薬に変更することにより，過活動膀胱症状の改善と有害事象の軽減が認め 。 られる可能性がある（レベル 4） 〔推奨グレード C1〕 抗コリン薬からβ3 作動薬に変更することにより，抗コリン薬特有の有害事象の軽減が期 。 待される（レベル 1） 〔推奨グレード B〕 抗コリン薬の効果が不十分な場合，β3 作動薬に変更することにより過活動膀胱症状の改 。 善が認められる可能性がある（レベル 2） 〔推奨グレード C1〕 Switch or change of antimuscarinics in overactive bladder（過活動膀胱における抗コリン薬 の変更） をキーワードとして検索し，170 編の論文を得た。この中から 10 編を引用した。 過活動膀胱の治療薬としての抗コリン薬の有用性は高く，その有効性と安全性が確立 している。しかし，最初に使用した抗コリン薬の効果が不十分な場合や抗コリン薬の有 害事象を認める場合には，治療法の変更を考慮する必要がある。 最初に使用した抗コリン薬の効果が不十分な場合や有害事象が問題になった場合に， 他の抗コリン薬に変更することで症状の改善や有害事象の軽減がどの程度認められるか についてのエビデンスは少ない。トルテロジン徐放剤あるいはオキシブチニン徐放剤 （本邦未承認）による治療に満足していなかった過活動膀胱患者 497 例を対象として， 抗コリン薬をダリフェナシン（本邦未承認）に変更した報告 1）では，12 週間のダリフェ パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 35 35 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 ナシン投与により過活動膀胱症状が有意に改善し，86% の患者がダリフェナシンによ る治療に満足と回答した。トルテロジン徐放剤による治療後も尿意切迫感が残存する場 合にソリフェナシンに変更することで，過活動膀胱症状および QOL が有意に改善した ことが報告されている 2，3）。本邦における研究 4）では，ソリフェナシン，トルテロジン 徐放剤，あるいはイミダフェナシンを 4 週間以上投与しても過活動膀胱症状が残存する 症例に対して，プロピベリンに変更することで昼間頻尿を除く過活動膀胱症状が改善し たことが報告されている。 ，オキ 各種抗コリン薬の変更率に関する報告 5）では，オキシブチニン即放剤（18.8%） シブチニン徐放剤（15.5%） ，トルテロジン即放剤（11.2%） ，トルテロジン徐放剤（8.9%） の順に治療変更率が高かった。プラセボ対照二重盲検試験により head-to-head でトルテ ロジン徐放剤とフェソテロジンを比較した報告 6）においてフェソテロジンの優位性が証 明されており，トルテロジン徐放剤からフェソテロジンに変更することで治療上のメ リットが得られることが報告されている 7）。 β3 作動薬であるミラベグロンは，抗コリン薬に特徴的な口内乾燥や便秘などの有害 事象が少なく，過活動膀胱の有用な治療薬である 8，9）。欧州およびオーストラリアで行 われたミラベグロンの臨床第 III 相試験の post hoc 解析 10）では，効果不十分あるいは有 害事象を理由に抗コリン薬が中止されていた過活動膀胱患者と抗コリン薬による治療歴 がない患者におけるミラベグロンの有効性は同等であり，また，抗コリン薬の中止理由 （効果不十分あるいは副作用）はミラベグロンの有効性に影響しないことが報告されて いる。 参考文献 1）Zinner N, Kobashi KC, Ebinger U, Viegas A, Egermark M, Quebe-Fehling E, Koochaki P. 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BMC Urol 2012; 12: 19（V） 36 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 36 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 8）Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, Homma Y, Igawa Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida M, Yokoyama O, Seki N, Ikeda Y, Ohkawa S. Phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study of the β3-adrenoceptor agonist mirabegron, 50 mg once-daily, in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int 2014; 113: 951– 960（I） 9）Maman K, Aballea S, Nazir J, Desroziers K, Neine ME, Siddiqui E, Odeyemi I, Hakimi Z. Comparative efficacy and safety of medical treatments for the management of overactive bladder: a systematic literature review and mixed treatment comparison. Eur Urol 2014; 65: 755 – 765（総説） 10）Khullar V, Cambronero J, Angulo JC, Wooning M, Blauwet MB, Dorrepaal C, Martin NE. Efficacy of mirabegron in patients with and without prior antimuscarinic therapy for overactive bladder: a post hoc analysis of a randomized European-Australian phase 3 trial. BMC Urol 2013; 13: 45（I） CQ12 軽度の認知症を有する高齢過活動膀胱患者に対して，抗コリン薬投与は推奨されるか ? 要約 軽度の認知症を有する高齢者においても，抗コリン薬の有効性と安全性は確認 ，中枢性副作用報告については されており，抗コリン薬の投与は可能であるが（レベル 1） エビデンスレベルの高い報告が少なく，認知機能悪化の例も報告されていることから，注 。 意深い投与が必要である（レベル 5） 〔推奨グレード C1〕 Overactive bladder（過活動膀胱） ，antimuscarinics（抗コリン薬） ，mild cognitive impairment （軽度認知障害） ，preclinical dementia（潜在性の認知症） ，dementia（認知症） ，aged（加齢） ， elderly（高齢） ，cognitive side effects（記銘力に対する副作用）をキーワードとして検索し， 検出された 635 論文のうち，29 編の論文を引用し，認知症に関するガイドライン 1 編 を参考にした。 “軽度の認知症”とは，認知症の前駆状態を意味する軽度認知障害（mild cognitive impairment: MCI）を本ガイドラインでは想定している。MCI は，2003 年の MCI Key Symposium における診断基準が広く受け入れられている 1）。本人および第三者（家族な ど）から認知機能低下に関する訴えがあり，認知機能は正常ではないものの，一般的な 認知機能検査において異常がみられず，認知症の診断基準を満たさない状態である。つ まり，基本的な日常生活は保たれており，複雑な日常生活機能の障害は軽度にとどまる と定義されている 2）。MCI は，抗コリン薬を飲んでいない高齢者のなかにも 35% 存在 するという報告 3）があり，外来診療において注意が必要である。さらに通常の外来では， MCI の診断は容易に見落とされることが報告されており 4），抗コリン薬の副作用として の認知機能低下を定期的に泌尿器科の外来で行うことは困難と考えられ，認知機能の評 価に不安があれば神経内科へのコンサルトが望ましいと考える。また，高齢者では，そ の他の薬剤による認知機能の低下が誘発されることが少なくない 5）。 近年，高齢者に対する抗コリン薬の有効性および中枢性の副作用について報告がみら れる。平間らは，高齢の切迫性尿失禁患者 46 例に対してトルテロジンを 12 週間投与し たところ，若年者と有意差なく有効であり中枢性の副作用は確認されなかったと報告し パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 37 37 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 ている 6）。Wagg らも，65 歳以上および 75 歳以上の高齢の過活動膀胱患者で，プラセ ボを対照としてフェソテロジンを 12 週間経口投与する二重盲検試験を行ったところ， 12 週後の尿意切迫感，排尿回数を減少させ中枢性の副作用は確認されなかったと報告 している 7，8）。また，75 歳以上の高齢者を対象としたプラセボ，オキシブチニン，ソリ フェナシンのクロスオーバー試験では，ソリフェナシンにおいて認知機能の悪化は認め られなかったと報告されている 9）。ダリフェナシン（本邦未承認）を用いた検討におい ては，65 歳以上のボランティアに対してムスカリン受容体 M3 に選択性の高いダリフェ ナシンを投与した結果，認知機能に有意な影響を与えなかったという報告がある 10）。 トロスピウム（本邦未承認）は非選択性抗コリン薬であるが，65 歳以上の過活動膀胱患 者に 10 日間投与して投与前後に記憶テストを施行した結果，有意な変化はみられな かったと報告されている 11）。 メタアナリシスにおいても，抗コリン薬の副作用としての認知機能悪化は有意ではな いとの報告がある 12，13）。しかし，投与前後の認知機能テストについては再評価が必要で あり，対象年齢が比較的若年であった点から再検討が必要であるとしている。さらに， 65 歳以上の過活動膀胱患者 785 例を対象にプラセボを対照として 12 週間投与する二重 盲検試験では，サブ解析を行ったところ，mini-mental status examination（MMSE）20 点以 上を組み入れ基準とした 75 歳以上において，治療後も平均が 28.2 点とほぼ正常値であ る点を勘案すると，高齢者であっても認知機能障害をきたしていない患者には安全に投 与できると報告している 7）。 一方，ムスカリン受容体は主に M1，M2，M4 が認知機能に影響を与える可能性が報 告されている 16）。加齢によっても脳血液関門は通過しやすくなるため，使用に際して は注意深く経過をみる必要があると考えられる 17，18）。症例報告として，トルテロジンを 使用することで記憶障害や認知症状をきたし，投与中止での症状改善が報告されてい る 19）。Donnellan らはオキシブチニンを 4 例の過活動膀胱を有するパーキンソン病患者 に投与したところ認知症が出現し，薬剤投与中止によって認知症が改善したと報告して いる 20）。Katz ら 21）は，65 歳以上の 12 例に対してプラセボを対照としたオキシブチニ ン投与の検討を行った結果，有意に認知症状が増悪したとしている。このようにオキシ ブチニンはその脂溶性のため，脳血液関門を通過しやすく認知機能を低下させる可能性 が示唆され，この観点から同剤は，高齢者への投与は注意を要すると考えられる。一方， 抗コリン薬は他の剤形の開発も行われており，オキシブチニンに関しては坐剤（本邦未 承認） ，貼布剤の副作用が有意に少ない結果が報告されているが 22，23），認知機能に関す る報告はない。 明らかな認知症の患者への投与に関しては，投与後に認知機能の悪化が生じた報告が 多くみられる 24 – 26）。一方，中枢性コリンエステラーゼ阻害薬の投与により抗コリン薬 による認知機能の悪化を予防できるという報告もあるが，明確な結論は出されていない のが現状である 27 – 29）。認知症患者の多くが，すでに中枢性コリンエステラーゼ阻害薬 を使用していることからも，抗コリン薬との併用療法による認知機能への影響を明らか にしていく必要がある。 38 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 38 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions Paquette らは抗コリン薬の中枢神経系における副作用のメタアナリシスを行っている が，副作用報告に中枢神経系における副作用が含まれていない報告も多く，含まれてい ても適切な認知機能テストが施行されていない報告が多い点について言及している 30）。 これまでに報告されてきた RCT の多くは，対象症例の特徴についての記載が明らかで ない点，症例数が不十分である点，不明確な効果判定基準が用いられている点，経過観 察期間が短い点などの問題点を有する。高齢者を対象とした RCT も増加しつつあるが， 今後は研究の質を向上させる努力が必要である。 以上より，軽度の認知症を有する高齢者においても抗コリン薬の有効性と安全性は確 認されており，抗コリン薬の投与は推奨されるが，中枢神経系における副作用報告につ いてはエビデンスレベルの高い検討が少なく，認知機能悪化の例も報告されていること からも注意深い投与が必要である。このように軽度の認知症を有する高齢者において も，若年者と同様に効果と副作用のバランスに基づいた使用が推奨される。 参考文献 1）Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, Jelic V, Fratiglioni L, Wahlund LO, Nordberg A, Bäckman L, Albert M, Almkvist O, Arai H, Basun H, Blennow K, de Leon M, DeCarli C, Erkinjuntti T, Giacobini E, Graff C, Hardy J, Jack C, Jorm A, Ritchie K, van Duijn C, Visser P, Petersen RC. 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J Am Geriatr Soc 2011; 59: 1332 –1339（I） 40 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 40 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions CQ13 抗コリン薬の副作用に対して，どのような対処法が推奨されるか ? 要約 抗コリン薬の副作用が生じた際には，その原因となっている薬剤の種類の変更 や減量または中止が第一選択となるが，エビデンスレベルは低いものの，様々な対処法が 。薬剤の減量または中止が困難な症例では，抗コリン薬を継続 報告されている（レベル 5） した上で個々の症例の症状にあわせて対応していくことが勧められる。 〔推奨グレード C1〕 抗コリン薬を使用する際には，全身のムスカリン受容体を遮断することによる副作用 が生じることがあり，その重症度によっては抗コリン薬の服薬コンプライアンスに影響 を与えることが少なくない。副作用が生じた際には，その原因となっている抗コリン薬 の減量または中止が第一選択となるが 1），一般的に過活動膀胱をコントロールするため には，積極的に抗コリン薬を減量または中止することは困難である。 本 CQ では，抗コリン薬の代表的な副作用である口内乾燥と便秘，さらにオキシブチ ニン経皮吸収型製剤による皮膚反応に対する対処法を記す。認知症などの中枢神経系へ の副作用については，p.37 本章 CQ12 を参考にしていただきたい。 1．口内乾燥 抗コリン薬による口内乾燥に対する対処法に関する有益な論文はなかったので，口内 乾燥に関する論文 1 編を引用し，また 3 編を参考にした。 一般に抗コリン薬による口内乾燥は可逆的であり，抗コリン薬の使用を中止または減 量することで正常もしくはそれに近い唾液分泌量になることが多い。しかし，過活動膀 胱では抗コリン薬を中止または減量することが困難であることが少なくない。 エビデンスレベルは低いが，口内乾燥に対して一般的に行われている対処法を以下に 記した。 唾液腺マッサージ 唾液腺である耳下腺，顎下腺，舌下腺を指圧によって刺激を行い，唾液の分泌を促す 方法である。確立された方法はないが，唾液腺のある部位を的確にマッサージすること で，有効に唾液の分泌を促すことができる 2，3）。 保湿剤 スプレー状またはジェル状の保湿剤が数多く市販されているが，口腔粘膜への直接的 な保湿としてヒアルロン酸などのムコ多糖を含有している保湿剤が有効であり，保湿力 が高いのが特徴である。スプレータイプが使いやすく，口腔内にスプレーを 5∼6 回程 度噴霧しなじませるように使用する。唾液の分泌が低下する食後 1∼2 時間ほど経った 食間の時間帯に行うと効率的である。ジェル状のタイプは，口腔内へ停留するため，保 湿効果の持続が期待できる。また，ジェル状のタイプを塗布した後に口腔内をマッサー パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 41 41 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 ジすることで唾液の分泌を促す効果も期待できる 2，3）。 含嗽剤 保湿剤を含有した含嗽液が多数市販されている。含嗽剤を決められた濃度で希釈し， 1 回あたり 10∼15 秒程度うがいを行うことを 1 日 3 回程度行う 2）。 人工唾液 本邦ではサリベート® が医薬品として処方されているが，シェーグレン症候群または 頭頸部放射線照射における唾液腺障害による口腔乾燥症に保険適用されているのみで ある。 漢方薬 口内乾燥に有効とされる漢方薬を表 5 に示す 4）。口内乾燥の病名で処方が可能なのは， 白虎加人参湯と滋陰降火湯であるが，そのほかの漢方薬についても口内乾燥に有効との 報告がある。漢方薬は，身体のバランスを改善することによって症状の改善をもたらす ことから，一般に症状の改善までに 2 週間から 3 カ月と経過が長くなる。漢方薬ととも に保湿剤などによる口腔内の保湿を行うことを併用しながら治療をすると効果が出やす い 2）。 表 5 口内乾燥に有効と考えられる漢方薬 4） 薬剤名 分類 主な証 症状・備考 白虎加人参湯（ビャッコカニンジントウ） 清熱剤 実∼中 歯髄炎などの疼痛にも 有効 口腔乾燥症 滋陰降火湯（ジインコウカトウ） 滋潤剤 中∼虚 皮膚乾燥，粘性痰 口腔乾燥症 五苓散（ゴレイサン） 利水剤 実∼虚 舌苔湿潤，舌胖大， 歯痕 頭痛 麦門冬湯（バクモンドウトウ） 滋潤剤 中∼虚 痰が切れにくい， 乾燥傾向 咳・気管支喘息 十全大補湯（ジュウゼンタイホトウ） 気血双補 中∼虚 溝上舌，疲れやすい 貧血，舌痛症 柴胡桂枝乾姜湯（サイコケイシカンキョウトウ） 和解剤 中∼虚 顔色すぐれず， 精神症状あり 神経症 小柴胡湯（ショウサイコトウ） 和解剤 中程度 口中不快，舌苔 リンパ腺炎 八味地黄丸（ハチミジオウガン） 温裏補陽 実∼虚 舌は湿で，淡白 貧血，舌痛症 当帰 利水剤 中∼虚 冷え性，舌薄白苔 貧血，更年期障害 和解剤 中∼虚 喉の詰まる感じ， 神経症状 不安神経症 薬散（トウキシャクヤクサン） 柴朴湯（サイボクトウ） 42 主な適応症 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 42 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions ピロカルピン ムスカリン受容体に作用を示す副交感神経刺激薬で，唾液分泌促進作用を有する口腔 乾燥症状改善薬である。抗コリン薬との併用で抗コリン薬による口腔乾燥の頻度が減少 したという報告があるものの 5），本邦でのピロカルピン（サラジェン®）の保険適用は頭 頸部の放射線治療に伴う口腔乾燥症状，およびシェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状 となっている。ただし，消化管および膀胱頸部に閉塞のある患者では， 「消化管または 膀胱筋を収縮または緊張させ，症状を悪化させるおそれがある」ので慎重に投与する。 チューイングガム シュガーフリーのチューイングガムは，味覚神経を刺激し唾液の分泌を促す 6）。 ビタミン C 口内乾燥に対して，人工唾液よりも効果があると報告されている 6）。しかし，長期使 用では歯のエナメル質への悪影響がある。 2．便秘 抗コリン薬による便秘に対する対処法に関する有益な論文はなかったので，便秘に関 する 2 編の論文を引用した。下剤は広く使用されているが，その種類と効果は多様であ り，効果に関するエビデンスは十分とはいえない。 生活習慣の改善・食事療法 可能であれば，原因となっている抗コリン薬の減量を試みるが，それ以外に適度な運 動や過度とならない程度の水分摂取，朝食後にトイレに行く時間を確保することなど， 規則正しい生活を送れるように指導する。また，食事では食物繊維を 20∼25 g 摂取す ることを目標に，食物繊維の豊富な食事や食物繊維を含むサプリメントを摂ることが勧 められる 7）。 浸透圧性下剤 ライフスタイルの改善・食事療法でも便秘の十分な改善が得られない場合に，まず推 。第一選択として浸透圧性下剤の使用が推奨される。本 奨される薬物療法である（表 6） 邦では，酸化マグネシウム，水酸化マグネシウムが保険適応となっている。海外ではポ リエチレングリコールが推奨されているが 8），本邦では，大腸内視鏡検査，バリウム注 腸 X 線造影検査および大腸手術時の前処置における腸管内容物の排除に対してのみ適 用があり，便秘には保険適用がない。また，ラクツロースも推奨されているが 8），本邦 では，成人ではアンモニア血症に伴う精神神経障害・手指振戦（ふるえ） ・脳波異常の 改善と産婦人科手術後の排ガス・排便の促進に保険適用があるのみである。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 43 43 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 表 6 本邦において便秘に対して使用される主な薬剤名 薬剤名 浸透圧性下剤 ・酸化マグネシウム ・水酸化マグネシウム など 刺激性下剤 ・センナ ・センノシド ・ピコスルファートナトリウム ・ビサコジル（坐薬） ・炭酸水素ナトリウム・無水リン酸二水素ナトリウム（坐薬） など その他 ・グリセリン（浣腸） ・ポリカルボフィルカルシウム（過敏性腸症候群） ・大建中湯 など 刺激性下剤 浸透圧性下剤で効果が不十分な場合，単独，または浸透圧性下剤との併用が勧められ 。主に大腸刺激性の下剤である。 る（表 6） 3．皮膚反応 オキシブチニン経皮吸収型製剤の副作用である皮膚反応に対する対処法に関する有益 な論文はなかったので，製造・販売元で推奨されている対処法を参考にした。 オキシブチニン経皮吸収型製剤の貼り方 1 日 1 回，1 枚を下腹部，腰部または大腿部のいずれかに貼付するが，皮膚刺激など の適用部位の皮膚症状を回避するために，毎回貼る場所を変更することが勧められて いる。 一般的な皮膚障害に対する予防 保湿・保護を目的とする保湿剤は皮膚の乾燥を防止し，皮膚の掻痒感の軽減に有用で 9） 。保湿剤の使い方としては，経皮吸収型製剤の貼付予定部位 あるとされている（表 7） 全体に保湿剤を十分塗ること，塗布する時期は入浴後，皮膚が湿っている間に塗ること， などが勧められている。また，塗布回数は 1 日 1 回塗布よりも 1 日 2 回塗布のほうがよ り効果的であるとされており，可能ならば経皮吸収型製剤を貼付する 1 週間前から保湿 剤を塗布しておくことが勧められる。 過活動膀胱の治療を継続する上で，抗コリン薬の副作用への対応が一つの大きな要因 となっている。エビデンスレベルは低いものの，様々な対処法が報告されているので， 個々の症例の状態に合わせて対応していくことが勧められる。 44 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 44 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 表 7 主な保湿剤 9） カテゴリ 代表的な製品名 作用の特徴 ヘパリン類似物質含有製剤 ヒルドイド など ・ヘパリン類似物資はその水分保有能により高い保湿効 果を発揮するほか，血行促進作用も有する ・皮膚への刺激性がなく，ベタつきも少ないが，製剤種 類によりわずかなにおいがある 油脂性基剤型製剤（ワセリンなど） 白色ワセリン プロペト ® など ・油脂成分が皮膚表面を覆って水分の蒸発を防ぐこと で，角質層における水分の貯留を促す ・皮膚への刺激性はほとんどないが，ベタつきがある 尿素含有製剤 ケラチナミンコーワ ® ウレパール ® パスタロン ® など ・尿素がもつ水分保有能を利用したもので，保湿効果や 角質層を柔らかくする効果がある ・ベタつきは少ないが，皮膚へのわずかな刺激性がある ビタミン類含有製剤 ユベラ ® 軟膏 ザーネ ® 軟膏 など ・ビタミン A による皮膚乾燥抑制作用がある（製剤によ り血行促進作用のあるビタミン E 配合もある） ・ベタつきは少ない ® ヘパリン類似物資が勧められるが，皮膚が傷ついていたり，ひび割れがある場合はワセリンを使用する。 文献 9）より一部改変（大谷道輝，宮地良樹 編．薬局で役立つ皮膚科治療薬 FAQ．メディカルレビュー，2010 をもとに作成） 参考文献 1）Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, Das AK, Foster HE Jr, Scarpero HM, Tessier CD, Vasavada SP; American Urological Association; Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction. 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J Clin Gastroenterol 2011; 45: 483 – 487（総説） 8）Toner F, Claros E. Preventing, assessing, and managing constipation in older adults. Nursing 2012; 42 （12） : 32 – 39（総説） 9）塩原哲夫．経皮吸収型製剤による皮膚へのトラブルとその対策・対応．薬局 2013; 64: 3159 – 3166 （総説） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 45 45 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 CQ14 残尿を有する過活動膀胱患者に，β3 作動薬の投与は安全か ? 要約 β3 作動薬であるミラベグロンの投与は，残尿量が 100 mL 未満の女性患者を主 体とした，本邦で行われた第 III 相試験 1 編および欧米で行われた第 III 相試験 4 編をまと めた解析では，残尿量の有意な増加はなく，尿閉の発現率はプラセボ投与群と同程度で 。また，国外で行われた膀胱出口部閉塞男性患者を対象とした尿流動態 あった（レベル 1） 検査を用いた臨床第 II 相試験では，残尿量を有意に増加させず，排尿機能にも有意な影響 。 を与えないことが示されている（レベル 2） 以上から，β3 作動薬であるミラベグロンは，残尿量 100 mL 未満の女性患者に対しては 安全に投与可能と考えられる。 また，膀胱出口部閉塞を認める男性患者においても，抗コリン薬と比べて比較的安全に投 与可能と考えられる。 しかしながら，残尿量の多い患者への投与の安全性ならびに有効性は十分には検証されて いないので一定の注意が必要と思われる。 Overactive bladder（過活動膀胱） ，β3 -adrenoceptor agonist（β3 アドレナリン受容体作動 薬）または mirabegron（ミラベグロン）をキーワードとして検索し，検出された 96 編の 論文のうちの 4 編と二次検索で得られた 1 編を引用した。 本邦で行われた 12 週間投与の第 III 相試験 1）では，残尿量が 100 mL 以上ある患者は 除外されていたが，β3 作動薬であるミラベグロン 50 mg 投与群およびプラセボ投与群 の治療前の平均残尿量はそれぞれ 8.99±12.868 mL および 8.45±12.888 mL で，治療前 後での残尿量の変化は，それぞれ 0.86 mL および 0.80 mL で同等であった。また，欧米 で行われた第 III 相試験 4 編（12 週間投与 3 編，1 年間投与 1 編）をまとめた解析結果 2） では，ミラベグロン 50 mg 投与群の尿閉の発現率はプラセボ投与群と同程度であった。 12 週間投与の第 III 相試験 3 編をまとめて解析した結果では，残尿量が治療前から治療 終了時に 150 mL 以上増加した患者の頻度は，プラセボ投与群で 0.7%（9 例） ，ミラベグ ロン 50 mg 投与群では 0.3%（4 例）であった。さらに，このうち有害事象として尿閉を きたした患者は，プラセボ投与群では 2 例（0.1%）であったのに対して，ミラベグロン 50 mg 投与群では皆無であった。ただし，これらの臨床試験はいずれも女性患者を主体 （67∼84%）とするものであった。欧米で行われた同じく 4 編の臨床第 III 相試験から高 齢者を抽出したサブグループ解析 3）でも同様の安全性が確認された。 下部尿路症状を有し，尿流動態検査で膀胱出口部閉塞があることが確認された 45 歳 以上の男性患者 200 例を対象として北米で行われた臨床第 II 相試験 4）において，ミラ ベグロン 50 mg（70 例）および 100 mg（65 例）の 12 週間投与は，プラセボ投与（65 例） と比べて，尿流動態検査上，最大尿流量（Qmax）ならびに最大尿流時排尿筋圧（PdetQmax） に悪影響を与えないことが示された。治療前後の Qmax の変化に関して，ミラベグロン 50 mg 投与群とプラセボ投与群との補正後平均値の差は 0.40 mL/s で，両群間に有意差 46 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 46 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions を 認 め な か っ た。 同 様 に，PdetQmax の 治 療 前 後 で の 変 化 に つ い て も 群 間 の 差 は − 5.94 cmH2O で有意差はなかった。残尿量に関しては，プラセボ投与群では，治療前 平均 60.7±68.6 mL，治療終了時平均 62.1±65.3 mL であったのに対して，ミラベグロン 50 mg 投与群では，治療前平均 54.11±58.9 mL が治療終了時平均 72.7±98.9 mL に増加 する傾向があったが，補正後の治療前後での差は，それぞれ 0.55±10.702 mL，17.9± 10.2 mL で，両群間で有意差はなかった（p＝0.2402） 。 これらの結果から，ミラベグロン 50 mg 投与は，残尿ならびに膀胱出口部閉塞のある 男性患者に対しても，排尿機能を損なうことなく安全に投与できることが示唆されてい る。しかしながら，本邦での使用成績調査 5）では，6,959 例中，残尿量増加が 24 件 （0.34%）に，尿閉が 17 件（0.24%）に発生していた。 以上から，ミラベグロンは，残尿量 100 mL 未満の女性患者に対しては安全に投与可 能と考えられる。また，膀胱出口部閉塞を認める男性患者においても，抗コリン薬と比 べて，比較的に安全に投与可能と考えられる。しかしながら，残尿量の多い患者への投 与の安全性は十分には検証されていないので一定の注意が必要と思われる。残尿量の多 い過活動膀胱患者に対する有効性も十分に検証されているとはいえない。 参考文献 1）Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, Homma Y, Igawa Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida M, Yokoyama O, Seki N, Ikeda Y, Ohkawa S. 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Urodynamics and safety of the β3-adrenoceptor agonist mirabegron in males with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction. J Urol 2013; 190: 1320 –1327（I） 5）田淵裕美，白ヶ沢智生，吉安貴史，宗 政博．過活動膀胱に対するミラベグロン（ベタニス® 錠）投 与例における安全性・有効性の検討 ─「ベタニス® 錠使用成績調査」中間結果報告 ─ ．泌尿外科 2014; 27: 125 –136（IV） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 47 47 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 CQ15 難治性過活動膀胱患者に対して，抗コリン薬の膀胱内投与は推奨されるか ? 要約 過活動膀胱の諸症状に対しては，経口投与に比べ膀胱内投与の有効性・安全性 を示唆する論文はあるが RCT はなく，また本邦では未承認の投与法である。 〔推奨グレード 保留〕 Antimuscarinic（抗コリン薬） ，intravesical administration（膀胱内注入） ，overactive bladder（過活動膀胱）をキーワードとして検索し，65 編の原著論文を得た。このうちヒ トに関する論文を 8 編引用した。 脊髄損傷や二分脊椎などによる神経因性の過活動膀胱では，尿失禁対策として抗コリ ン薬投与の上で間欠導尿を施行することが多い。しかし，口内乾燥，便秘などの副作用 が高率に認められ，またせん妄や認知機能障害の危険性もあり，特に高齢者では高用量 の抗コリン薬を使用する場合，注意が必要である 1）。 オキシブチニン膀胱内注入療法は 1989 年 Blendler らが報告 2）して以来，多くの施設 で施行され，経口投与と比較して全身的な副作用が少なく，膀胱容量の増加と臨床症状 の改善が報告されている 3）。間欠導尿施行症例ではよい適応となるが，RCT はなく，ま た本邦では未承認の治療法である。初期の報告では有効率は 80∼100% と高かったが 3）， 多数例を 18 カ月経過観察した報告では，尿失禁や尿意切迫感の中等度以上の改善率は 55% とされている 4）。特に二分脊椎の小児例はよい適応であり，39 例を平均 2.25 年経 過観察したところ，87% で排尿筋過活動の消失がみられたという報告もある 5）。本邦で も少数例ではあるが，3 年間の長期成績の報告があり，持続的な膀胱容量増大効果が認 められている 6）。 オキシブチニン膀胱内注入療法では，顔面紅潮，口内乾燥や多動，めまいなどの全身 性副作用や尿路感染症の発生が報告されており 4，7，8），膀胱内貯留が困難な症例の有効性 は低い。無効あるいは副作用のため，さらに手技の煩雑さにより中止に至る症例は 65% 8）と報告されている。 参考文献 1）Campbell N, Boustani M, Limbil T, Ott C, Fox C, Maidment I, Schubert CC, Munger S, Fick D, Miller D, Gulati R. The cognitive impact of anticholinergics: a clinical review. Clin Interv Aging 2009; 4: 225 – 233 （総説） 2）Brendler CB, Radebaugh LC, Mohler JL. Topical oxybutynin chloride for relaxation of dysfunctional bladders. J Urol 1989; 141: 1350 –1352（IV） 3）Lose G, Nørgaard JP. Intravesical oxybutynin for treating incontinence resulting from an overactive detrusor. BJU Int 2001; 87: 767 – 773（総説） 4）Weese DL, Roskamp DA, Leach GE, Zimmern PE. Intravesical oxybutynin chloride: experience with 42 patients. Urology 1993; 41: 527 – 530（IV） 5）Amark P, Bussman G, Eksborg S. Follow-up of long-time treatment with intravesical oxybutynin for neurogenic bladder in children. Eur Urol 1998; 34: 148 –153（IV） 6）Saito M, Watanabe T, Tabuchi F, Otsubo K, Satoh K, Miyagawa I. Urodynamic effects and safety of 48 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 48 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions modified intravesical oxybutynin chloride in patients with neurogenic detrusor overactivity: 3 years experience. Int J Urol 2004; 11: 592 – 596（IV） 7）Kasabian NG, Vlachiotis JD, Lais A, Klumpp B, Kelly MD, Siroky MB, Bauer SB. The use of intravesical oxybutynin chloride in patients with detrusor hypertonicity and detrusor hyperreflexia. J Urol 1994; 151: 944 – 945（IV） 8）Palmer LS, Zebold K, Firlit CF, Kaplan WE. Complications of intravesical oxybutynin chloride therapy in the pediatric myelomeningocele population. J Urol 1997; 157: 638 – 640（IV） CQ16 薬物療法抵抗性の過活動膀胱に対して，磁気刺激療法は推奨されるか ? 要約 本邦においては，通常抗コリン薬などの薬物療法が第一選択とされることが多 いため，磁気刺激療法は抗コリン薬抵抗性あるいは副作用などで服薬が困難な女性過活動 膀胱症例に対して推奨される。本邦でプラセボ（sham 刺激）を対照とした大規模 RCT に 。 〔推奨グレード B〕 おける有効性，安全性が報告され，保険適用となっている（レベル 2） 本治療法に関する論文 3 編を引用した。 磁気刺激療法（magnetic stimulation: MS）は電気刺激療法と機序は同様であるが，衣服， 皮膚，骨などを貫通するので肛門や腟に電極を挿入することなく，また電気刺激のよう な痛みも伴わず，着衣のまま非侵襲的に神経，筋を刺激することができる 1）。過活動膀 胱に対する磁気刺激療法は，単独で一次治療としても有効，かつ安全な治療法といえる。 しかし，本邦においては，通常抗コリン薬などの薬物療法が第一選択とされることが多 いので，磁気刺激療法は，薬物療法抵抗性，あるいは副作用などで服薬が困難な症例に 単独あるいは薬物と併用して推奨される。 Suzuki ら 2）は，切迫性尿失禁 39 例を 2 群に分け，骨盤底筋訓練と active MS，あるい は sham MS（プラセボ）の併用の効果をクロスオーバー法により検討した。すなわち A-S 群（20 例）として A（active 磁気刺激）を週 1 回，10 週行い，次に 4 週間の wash out の後に S〔刺激のない sham 刺激（プラセボ） 〕を週 1 回 10 週，骨盤底筋訓練併用で行っ た。別の群 （S-A：19 例） では sham 先行後 active 治療を行った。その結果，クロスオーバー 前の 10 週後では，尿失禁回数，International Consultation on Incontinence QuestionnaireShort Form（ICIQ-SF）スコアと尿流動態検査における最大膀胱容量は A-S 群で有意に改 善したが，S-A 群では改善しなかった。クロスオーバーの後の 24 週後では，A-S 群で の改善は継続され，S-A 群ではこれらのパラメータの有意な改善がみられた。また，本 邦において，薬物療法抵抗性で（あるいは薬物が使用できない） ，尿失禁を伴う女性過 活動膀胱患者を対象とした大規模 RCT「高頻度連続磁気刺激装置と sham 刺激（プラセ ボ）との群間単盲検比較試験」が行われ，1 週間あたりの平均尿失禁回数の変化量（主要 評価項目） ，1 回平均排尿量の変化量，尿意切迫感回数，IPSS QOL スコア （副次評価項目） におけるプラセボに対する優越性が証明された 3）。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 49 49 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 この結果により，2014 年に本邦において， 「尿失禁を伴う成人女性の過活動膀胱患者 に対して」保険が適用された（J070-4 磁気による膀胱等刺激法） 。この保険適用における 対象患者は，尿失禁を伴う成人女性過活動膀胱患者で，尿失禁治療薬を 12 週間以上服 用しても症状改善がみられない患者，あるいは副作用などのために尿失禁治療薬が使用 できない患者となっている。また， 「5 年以上の泌尿器科の経験または 5 年以上の産婦 人科の経験を有する常勤の医師が併せて 2 名以上配置されていること」という施設基準 がある。治療回数は， 「1 週間に 2 回まで，6 週間を限度とし算定できる。ただし，6 週 間を一連とし，1 年間に 2 回までを限度とする」となっている。 参考文献 1）Yamanishi T, Kamai T, Yoshida K. Neuromodulation for the treatment of urinary incontinence. Int J Urol 2008; 15: 665 – 672（総説） 2）Suzuki T, Yasuda K, Yamanishi T, Kitahara S, Nakai H, Suda S, Ohkawa H. Randomized, double-blind, sham-controlled evaluation of the effect of functional continuous magnetic stimulation in patients with urgency incontinence. Neurourol Urodyn 2007; 26: 767 – 772（II） 3）Yamanishi T, Homma Y, Nishizawa O, Yasuda K, Yokoyama O; SMN-X Study Group. Multicenter, randomized, sham-controlled study on the efficacy of magnetic stimulation for women with urgency urinary incontinence. Int J Urol 2014; 21: 395 – 400（I） CQ17 抗コリン薬とβ3 作動薬の併用投与は推奨されるか ? 要約 抗コリン薬であるソリフェナシンとβ3 作動薬であるミラベグロンの併用投与の 有効性・安全性は，国外で行われた臨床第 II 相試験ならびに国内で行われた臨床第 IV 相 ，ソリフェナシンとミラベグロンの併用投与 試験によって実証されたことから（レベル 2） については単独投与で効果が不十分な場合に推奨される。 〔推奨グレード B〕 ただし，他の抗コリン薬とミラベグロンの併用投与についての報告はない。 〔推奨グレード 保留〕 Overactive bladder（過活動膀胱） ，β3 -adrenoceptor agonist（β3 アドレナリン受容体作動 薬）または mirabegron（ミラベグロン）をキーワードとして検索し，検出された 96 編の 論文のうち 1 編を引用し，国内臨床第 IV 相試験成績の報告 1 編を加えた。 抗コリン薬であるソリフェナシンとβ3 アドレナリン受容体作動薬（β3 作動薬）である ミラベグロンの併用投与の有効性・安全性を検証する国外で行われた臨床第 II 相試験 1） と国内で行われた臨床第 IV 相試験 2）の成績が最近報告された。国外臨床第 II 相試験で は，ソリフェナシン 5 mg 単独投与に比べて，ソリフェナシン（5 mg または 10 mg）とミ ラベグロン（25 mg または 50 mg）の併用投与は，平均 1 回排尿量，1 日あたりの排尿回 数および尿意切迫感回数を有意に改善させる相乗効果があることが示された。一方，安 50 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 50 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 全性に関しては，両薬剤の併用投与は，便秘の発生頻度が単独投与に比べてやや増加す る傾向（ソリフェナシン 10 mg 単独で 5.1%，ソリフェナシン 10 mg＋ミラベグロン 50 mg で 9.9%）があった以外には，有害事象の頻度について単独投与と有意な差を認めず，心 拍数，血圧，心電図所見に有意な影響を及ぼさなかった。加えて，国内での臨床第 IV 相試験では，ソリフェナシン（2.5 mg または 5 mg）投与で OAB 症状が十分に改善しな い患者を対象に，ミラベグロン（25 mg，必要に応じて 8 週の時点で 50 mg に増量）を 16 週間追加併用する治療を行ったところ，重篤な有害事象はなく，OAB 症状の有意な 改善を認めた。 以上の報告から，ソリフェナシンとミラベグロンの併用投与については単独投与で効 果が不十分な場合に推奨される。 他方，ソリフェナシン以外の抗コリン薬とミラベグロンの併用投与に関する臨床報告 はなく，今後，その有効性・安全性が実証されることが待たれる。 参考文献 1）Abrams P, Kelleher C, Staskin D, Rechberger T, Kay R, Martina R, Newgreen D, Paireddy A, van Maanen R, Ridder A. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, dose-ranging, phase 2 study（Symphony） . Eur Urol 2014, in press（II） 2）Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, Igawa Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida M, Yokoyama O, Seki N, Okitsu A, Hamada T, Kobayashi A, Kuroishi K. Safety and efficacy of mirabegron as add-on therapy in patients with overactive bladder treated with solifenacin: a postmarketing, open-label study in Japan（MILAI study） . BJU Int 2015, in press（III） CQ18 男性の過活動膀胱の初期治療として，抗コリン薬単独投与は推奨されるか ? 要約 前立腺肥大症を伴わない過活動膀胱には抗コリン薬単独投与は有効であり，初 。 期治療として推奨される（レベル 1） 〔推奨グレード B〕 前立腺肥大症を伴う過活動膀胱には，抗コリン薬単独投与は有効であるが十分とはいえな 。 い（レベル 1） 〔推奨グレード C1〕 尿閉や排尿困難の発生はまれであるものの，投与初期には注意し，排尿困難のある症例， 。なお，前立腺肥大症に 高齢者に対しては，高用量投与を避けるのが望ましい（レベル 4） 対しては保険適用はなく，尿閉の危惧から慎重投与とされている。 Overactive bladder（過活動膀胱） ，man（男性） ，antimuscarinic（抗ムスカリン薬）をキー ワードとして検索し，検出された 176 編の論文のうちの 16 編と二次検索で得られた 7 編を引用した。 男性の過活動膀胱患者に対する抗コリン薬単独投与についてプラセボとの RCT で検 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 51 51 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 証した報告は 2 件，男性だけを対象に事後解析した研究が 3 件ある。いずれの試験も治 療期間は 12 週間で，種々の条件（症状や残尿量や尿流量）で明らかな膀胱出口部閉塞 （BOO）が疑われる症例は除外している。 男性過活動膀胱患者 745 例（平均 64 歳）をトルテロジン（374 例）かプラセボ（371 例） に割り付けた試験では，トルテロジン群で夜間頻尿，昼間頻尿，尿意切迫感の有意に良 好な改善が認められた。尿閉はトルテロジン群では 3 例，プラセボ群で 2 例にみられ た 1）。同様の患者 163 例（平均 65 歳）を対象にトルテロジン（77 例）かプラセボ（86 例） に割り付けた研究では，尿失禁頻度の改善がトルテロジン群で有意に良好で，尿閉はト ルテロジン群のみに 1 例発生した 2）。 2 つのソリフェナシンの過活動膀胱に対する大規模研究から男性患者 444 例を抽出し た post hoc 解析では，実薬で過活動膀胱質問票（OAB-q）や QOL 関連指標の改善が有意 に良好で，急性尿閉の発生もなかった 3）。フェソテロジンの過活動膀胱に対する 2 試験 を解析した研究でも，男性患者 358 例（平均 61 歳）がプラセボ（124 例） ，フェソテロジ ン 4 mg（120 例）または 8 mg（114 例）に割り付けられ，実薬群で頻尿，尿意切迫感，切 迫性尿失禁が有意に改善し，尿閉はプラセボ群 1 例（0.8%） ，4 mg 群 1 例（0.8%） ，8 mg （平 群6例 （5.3%） にみられた 4）。トルテロジンを夕刻に投与した 2 試験の男性患者 745 例 均 64 歳）の解析では，プラセボ（374 例）に比べて実薬 4 mg（371 例）で尿意切迫感を伴 う排尿回数が有意に減少し，尿閉はプラセボ群 0.5%，実薬群で 1.1% にみられた。女性 では効果は同等で尿閉は 0.4% と 0.2% であった 5）。 前立腺肥大症に伴う男性の過活動膀胱（BPH/OAB）を対象とする試験では，66 例（平 均 69 歳）をナフトピジル（20 例） ，プロピベリン（20 mg） （23 例） ，併用（23 例）に無作 為に割り付け 4 週間治療したところ，頻尿と尿意切迫感は併用群で最も改善し，プロピ ベリン群の 2 例（10%）で尿閉または中止に至る排尿困難を呈した 6）。851 例（平均 62 歳） をプラセボ（222 例） ，トルテロジン単独投与（217 例） ，タムスロシン単独投与（215 例） ， トルテロジンとタムスロシンの併用投与（225 例）に割り付け，12 週間治療したところ， 切迫性尿失禁の頻度は実薬群すべてでプラセボ群に比べて有意に低下したが，尿意切迫 感，排尿の頻度は併用投与群のみで有意に改善した（トルテロジン単独投与では有意な 改善はなかった） 。残尿量や尿流量の変化に群間差はなく，尿閉はプラセボ群（3 例） ，ト ルテロジン群（2 例） ，併用群（2 例）にみられた 7）。その後の解析で，血清 PSA の中央 値（1.3 ng/mL）で 2 群に分けると，PSA 高値の症例ではタムスロシン単独投与が，PSA 8） 。前 低値の症例ではトルテロジン単独投与が有効であった（併用投与群はともに有効） 立腺体積の中央値（29 cm3）で分けても同様であった 9）。 無作為割り付けによらない非盲検研究では，男性過活動膀胱患者 1,849 例 （平均 66 歳） を対象にプロピベリン単独投与（475 例）またはα1 遮断薬にプロピベリンの追加併用投 与 （1,374 例） を 12 週間行ったところ，いずれの群でも尿意切迫感，尿失禁の頻度，頻尿， 夜間頻尿が有意に改善したが，試験前の最大尿流量が 15 mL/s 未満の症例では併用投与 のほうが有効であった。急性尿閉は各群に 1 例ずつ発生した 10）。閉塞のないと推定さ れる（最大尿流量 15 mL/s 以上）BPH / OAB 患者 697 例（平均 65 歳）に，トルテロジン 52 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 52 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 4 mg を単独投与で（368 例）またはα遮断薬などが無効で追加併用投与して（329 例）12 週間治療したところ，症状と QOL の改善を認め，尿閉はなかった 11）。同様の 741 症例 での検討では，症状の改善（IPSS で 7 点減少）がみられ，残尿の増加はなく，4 例の急 性 尿 閉 が み ら れ た 12）。369 例 の BPH / OAB（ 平 均 70 歳 ）に オ キ シ ブ チ ニ ン 貼 付 剤 （3.9 mg）を 6 カ月間使用した研究では，症状や QOL の指標が改善し，2 例が排尿困難 を訴えるも導尿の必要はなかった 13）。実臨床の 2,250 例（平均 61 歳）を集積し男女の比 較を行った研究では（520 例が男性） ，全般効果は男性で劣り，頻尿と尿意切迫感はその 傾向が明らかであるが，失禁では逆に男性で有意に有効であった。有害事象の点では差 はなかった 14）。BPH / OAB に対する二次治療としては，α1 遮断薬が無効であった 39 例 （平均 61 歳）にトルテロジン 4 mg を 6 カ月間投与したところ，症状の改善を認め（IPSS で 6.1 点の減少） ，尿閉の発生はなかった 15）。6 カ月間以上のデュタステリド投与でも 過活動膀胱症状の残る 51 例（平均前立腺体積 54 mL）に 12 週間のトルテロジン投与を 行ったところ，蓄尿症状を中心に IPSS が 7.1 点の低下をみた。残尿や尿流量の悪化は なく尿閉症例もなかった 16）。長期成績については，イミダフェナシン 0.2 mg の 12 週間 の第 III 相試験に続く 52 週間の長期投与（女性 370 例，男性 108 例）では，臨床効果は 持続し尿閉や排尿困難による中止例はなかった 17）。 抗コリン薬の安全性で懸念される排尿困難や尿閉に注目した研究もある。尿流動態検 査で膀胱出口部閉塞と排尿筋過活動が確認された BPH/OAB 患者 （平均 64 歳） を対象に， トルテロジン 4 mg（150 例）またはプラセボ（72 例）に無作為に割り付け，12 週間投与 ，残尿 した 18）。トルテロジン群で膀胱容量の増大（プラセボ群との差の中央値 67 mL） の増大（27 mL） ，膀胱の収縮能の減弱（Bladder Contractility Index で 10 の減少） ，閉塞の 解除（BOO Index で 6.4 の低下）がみられるも，最大尿流量時の排尿筋圧と最大尿流量 には差はなかった。副作用は，排尿困難がトルテロジン群 11 例，プラセボ群 4 例で， 急性尿閉はプラセボ群の 1 例のみであり，排尿筋の機能障害も排尿症状の増悪もないと された。ただし，尿閉の既往や膀胱容量の 40% 以上の残尿のある例は対象から除外さ れている。尿流動態検査で非神経因性の排尿筋低活動とされた 49 例の男性患者にソリ フェナシン 5 mg を 120 日間投与したところ，有意に尿流量や排尿筋収縮力は低下した が軽度であり，症状の悪化はなく，尿閉は 1 例のみであった 19）。1,844 例の尿閉を含む 症例対照研究では，尿閉の発生率は 1,000 人・年あたり 1 例で，高齢者に多く（49 歳以 下は 0.08 例に対して 80 歳以上では 6.86 例） ，抗コリン薬の使用（相対リスク2.9）は， ステロイドや抗うつ薬の使用（同 1.5∼1.8）より危険率が高かった。抗コリン薬投与 30 日以内（同 8.3） ，排尿障害治療薬の使用（同 4.0）などがリスク因子であったが，投与量 はリスク因子ではなかった 20）。通常量の抗コリン薬では尿閉や排尿困難の発生がまれ な理由としては，排尿期に神経から放出される（神経性）アセチルコリンは多量で容易 には阻害できないからとされる。過活動膀胱症状の改善には，蓄尿期に尿路上皮や排尿 筋から放出される（非神経性の）アセチルコリンに対する結合阻害が関与すると推定さ れている 21）。 なお，2011 年のシステマティック・レビューでは，男性過活動膀胱患者の抗コリン パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 53 53 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 薬単独投与は，排尿（排出）症状が強くない場合に処方量を調整して行うべきとされ， 膀胱出口部閉塞，前立腺肥大症，尿閉の既往，多い残尿量，低い尿流量には推奨されて いない 22）。前立腺肥大症には保険適用がなく，添付文書にも慎重投与とされ，ガイド ラインでは保留としている 23，24）。また，口内乾燥や便秘などの抗コリン薬特有の有害事 象にも配慮する必要があろう。 参考文献 1）Kaplan SA, Roehrborn CG, Dmochowski R, Rovner ES, Wang JT, Guan Z. 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Long-term safety, tolerability, and efficacy of the novel anti-muscarinic agent imidafenacin in Japanese patients with overactive bladder. Int J Urol 2008; 15: 986 – 991（II） 18）Abrams P, Kaplan S, De Koning Gans HJ, Millard R. Safety and tolerability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in men with bladder outlet obstruction. J Urol 2006; 175: 999 –1004（IV） 19）Ronchi P, Gravina GL, Galatioto GP, Costa AM, Martella O, Vicentini C. Urodynamic parameters after solifenacin treatment in men with overactive bladder symptoms and detrusor underactivity. Neurourol Urodyn 2009; 28: 52 – 57（IV） 20）Martín-Merino E, García-Rodríguez LA, Massó-González EL, Roehrborn CG. Do oral antimuscarinic drugs carry an increased risk of acute urinary retention? J Urol 2009; 182: 1442 –1448（V） 21）Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor ̶ which is the main mechanism of action? Eur Urol 2003; 43: 1– 5（総説） 22）Kaplan SA, Roehrborn CG, Abrams P, Chapple CR, Bavendam T, Guan Z. Antimuscarinics for treatment of storage lower urinary tract symptoms in men: a systematic review. Int J Clin Pract 2011; 65: 487 – 507 （総説） 23）日本泌尿器科学会 前立腺肥大症診療ガイドライン作成委員会編．前立腺肥大症診療ガイドライ ン．リッチヒルメディカル，2011（ガイドライン） 24）Homma Y, Gotoh M, Yokoyama O, Masumori N, Kawauchi A, Yamanishi T, Ishizuka O, Seki N, Kamoto T, Nagai A, Ozono S; Japanese Urological Association. Outline of JUA clinical guidelines for benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2011; 18: 741– 756（ガイドライン） CQ19 男性の過活動膀胱の初期治療として，β3 作動薬単独投与は推奨されるか ? 要約 男性過活動膀胱患者に対して，有効性と安全性はあると推察されるが（レベル 3），初期治療として単独投与を行うには，今のところエビデンスが十分とはいえない。 〔推奨グレード C1〕 Benign prostatic hyperplasia（前立腺肥大症）または male lower urinary tract symptoms（男 性下部尿路症状）と mirabegron（ミラベグロン，β3 作動薬）をキーワードとして検索し， 2 編の原著論文を得た。β3 作動薬に関する大規模 RCT 4 編と本邦における使用成績調 査も参考とした。 男性過活動膀胱患者のみを対象としたβ3 作動薬の有用性を示す大規模 RCT はない。 ただし，β3 作動薬の過活動膀胱に対する有用性を示した日欧米の大規模 RCT の中で， 男性患者は 15.7∼27.6% と多く含まれており 1 – 4），また本邦の使用成績調査の中間報告 でも約半数が男性である 5）。また，本邦における前立腺肥大症を有する患者に対するβ3 作動薬の有用性を示す前向き研究はある 6）。したがって，その有用性は期待できると推 察される。 Nitti らは，下部尿路症状および膀胱出口部閉塞を有する 45 歳以上の男性患者 200 例 における小規模 RCT で，ミラベグロンの有効性と安全性について報告している 7）。ミ ラベグロン 50 mg /日，100 mg /日投与により，1 日排尿回数はそれぞれ − 1.35，− 1.37 と， プラセボ群（− 0.31）に比較して有意に改善しており，また 1 日あたりの尿意切迫感の回 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 55 55 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 数もミラベグロン 50 mg /日群において − 1.60 とプラセボ群（− 0.33）に比較して有意に改 善していると報告している。また，ミラベグロン 50 mg/日，100 mg/日投与前後で尿流 動態検査を行い，最大尿流量（Qmax）も最大尿流時排尿筋圧（PdetQmax）もプラセボ群に 比較して，ミラベグロン投与群では悪影響を及ぼしていなかったと報告している。しか しながら，使用成績調査で排尿困難，尿閉をきたしたとの報告 5）があり，頻度は少ない ものの注意を要する。 したがって，特に前立腺肥大に伴う膀胱出口部閉塞を有する可能性のある男性過活動 膀胱患者に対しては，単独投与についての有効性や安全性を含む有用性のエビデンスは 少なく，どのような症例にどのタイミングで使うか，α1 遮断薬を中心としたβ3 作動薬 との併用投与の有用性を含めて，今後のデータの蓄積が必要と考えられる。 参考文献 1）Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, Homma Y, Igawa Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida M, Yokoyama O, Seki N, Ikeda Y, Ohkawa S. Phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study of the β3-adrenoceptor agonist mirabegron, 50 mg once daily, in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int 2014; 113: 951– 960（I） 2）Nitti VW, Auerbach S, Martin N, Calhoun A, Lee M, Herschorn S. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol 2013; 189: 1388 –1395（I） 3）Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, Radziszewski P, Rechberger T, Boerrigter P, Drogendijk T, Wooning M, Chapple C. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3 adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol 2013; 63: 283 – 295（I） 4）Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T, Dorrepaal C, Martin N. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β3 -adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013; 63: 296 – 305（I） 5）田渕裕美，白々沢智生，吉安貴史，宗 政博．過活動膀胱に対するミラベグロン（ベタニス® 錠）投 与例における安全性・有効性の検討 ─「ベタニス® 錠使用成績調査」中間結果報告 ─ ．泌尿外科 2014; 27: 125 –136（IV） 6）Otsuki H, Kosaka T, Nakamura K, Mishima J, Kuwahara Y, Tsukamoto T. β3-Adrenoceptor agonist mirabegron is effective for overactive bladder that is unresponsive to antimuscarinic treatment or is related to benign prostatic hyperplasia in men. Int Urol Nephrol 2013; 45: 53 – 60（IV） 7）Nitti VW, Rosenberg S, Mitcheson DH, He W, Fakhoury A, Martin NE. Urodynamics and safety of the β3adrenoceptor agonist mirabegron in males with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction. J Urol 2013; 190: 1320 –1327（II） 56 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 56 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions CQ20 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，α1 遮断薬と抗コリン薬の併用投与は推 奨されるか ? 要約 前立腺肥大症 / 下部尿路症状を有する男性過活動膀胱患者に対して，α1 遮断薬 。ただし，特に排尿症状の程度が強い場 と抗コリン薬の併用治療は推奨される（レベル 1） 合，前立腺体積が大きい場合，高齢者などには，排尿困難・尿閉などの有害事象に十分に 気を付けながら，抗コリン薬を低用量から開始するなどの慎重な投与が推奨される。した がって，まずはα1 遮断薬単独投与を行い，過活動膀胱が残存する場合に対して追加治療 。 として行うことが望ましい（レベル 1） 〔推奨グレード A〕 Benign prostatic hyperplasia（前立腺肥大症）と anticholinergic，antimuscarinic（抗コリン薬） をキーワードとして検索し，198 編の原著論文を得，蓄尿症状，過活動膀胱に関連する 論文 18 編を引用した。さらに，総説，前立腺肥大症診療ガイドライン，男性下部尿路 症状診療ガイドラインも参考とした。 前立腺肥大症に対して抗コリン薬を投与することは，特に膀胱出口部閉塞を有する場 合，膀胱収縮力の低下により尿閉のリスクを上げる可能性が指摘されているが，α1 遮 断薬と抗コリン薬の併用投与の有効性と安全性は多くの研究において証明されている。 前立腺肥大症もしくは男性下部尿路症状に伴う過活動膀胱に対するα1 遮断薬と抗コ リン薬の併用投与の有用性については，大規模 RCT および post hoc 解析にて，トルテ ロジン 1 – 8），フェソテロジン 9），ソリフェナシン 10 – 12），プロピベリン 13 – 15），オキシブチ ニン 16），イミダフェナシン 17）と各種抗コリン薬において，プラセボ群もしくはα1 遮断 薬単独投与群，抗コリン薬単独投与群に比較して良好であることが証明されている。 安全性に関しては，カテーテル留置が必要な尿閉の頻度は最大 3% で 10），ほとんどの 報告で 0∼1% である 1，2，6，7，13 – 17）。また，尿流測定における最大尿流量に関しては，いず れの報告においてもプラセボ群もしくはα1 遮断薬単独投与群，抗コリン薬単独投与群 に比較して有意差を認めていない 1，2，12 – 14，16，17）。残尿については，有意に増加したとい う報告が多い 2，12 – 17）。また，尿流動態検査上，下部尿路症状および膀胱出口部閉塞を有 する患者においても，PdetQmax，Bladder Contractility Index，bladder voiding efficiency のい ずれもプラセボ群に比較し併用投与群は有意な変化を認めず，併用投与は安全との報告 （PSA） がある 11）。Roehrborn らは，前立腺体積が 29 mL 未満のもの，血清前立腺特異抗原 値が 1.3 ng/mL 未満のものにおいては尿閉の可能性がないと報告している 6，7）。一方で， PSA 値に関係なく併用投与は安全であるとの報告もあるが 3），前立腺体積や PSA 値が 抗コリン薬を安全に併用できるか否かの一つの目安になる可能性がある。 Filson らは 7 編の大規模 RCT のメタアナリシスの中で，α1 遮断薬と抗コリン薬併用 投与とα1 遮断薬単独投与の加重平均差が IPSS 蓄尿症状スコア，24 時間排尿回数におい て，それぞれ − 0.73，− 0.69 であり，蓄尿症状の改善における併用投与の優位性を報告 している 18）。同様に残尿量，最大尿流量の加重平均差が 11.60 mL，− 0.59，カテーテル パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 57 57 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 操作の必要となった急性尿閉のオッズ比が 2.44 であったことも併せて報告している。 投与方法については，最初からα1 遮断薬と抗コリン薬を併用する方法も選択肢とし てありうるが，前立腺肥大症に合併した過活動膀胱患者に対しては，α1 遮断薬単独投 （p.172 第 8 章「治療 5 前立腺肥 与によってもある程度の効果が得られることから 2，9，10，16） 大症に合併する男性の過活動膀胱の薬物治療」参照） ，α1 遮断薬を先行投与し，効果が 十分でない症例に抗コリン薬を追加投与する方法が現実的と考えられる。 本邦における抗コリン薬追加投与に関する RCT は，ASSIST study，TAABO study， ADDITION study の 3 つ存在する。 ASSIST study は，タムスロシン単独投与施行後に残存する過活動膀胱症状に対しソリ フェナシン追加投与の有効性と安全性を検討したものである 12）。タムスロシン 0.2 mg / 日＋ソリフェナシン 5.0 mg/日群（− 2.4）はタムスロシン 0.2 mg/日＋プラセボ群（− 1.9） に比較して尿意切迫感回数は有意に減少したと報告している。さらに，排尿回数，IPSS 蓄尿症状スコア，過活動膀胱症状スコア（OABSS）はタムスロシン 0.2 mg/日＋ソリフェ ナシン 2.5 mg/日群・5.0 mg/日群両群とも，タムスロシン 0.2 mg/日＋プラセボ群に比較 して有意に改善し，尿閉はタムスロシン 0.2 mg/日＋ソリフェナシン 5.0 mg/日群の 1.9% に認めたと報告している。 TAABO study は，タムスロシン単独投与を 8 週間施行後に残存する過活動膀胱症状に 対しプロピベリン追加投与の有効性と安全性を検討したものである 15）。タムスロシン 0.2 mg/日＋プロピベリン 10 mg/日群は，タムスロシン 0.2 mg/日単独投与継続群に比較 して，排尿回数，尿意切迫感回数，IPSS 蓄尿症状スコア，IPSS 尿意切迫感スコアを有 意に改善したと報告している。タムスロシン 0.2 mg/日＋プロピベリン 10 mg/日群では， 排尿障害や尿閉をきたした症例は認めず，プロピベリン 10 mg/日の追加投与が有用で あると結論づけている。なお，本研究においては，併用前のα1 遮断薬 8 週間投与で， 58% において過活動膀胱症状が消失している。 ADDITION study は，タムスロシン単独投与後に残存する過活動膀胱症状に対するイ ミダフェナシン追加投与の有効性と安全性を検討したものである 17）。投与後 12 週間の OABSS は，タムスロシン単独投与継続群（− 2.1）に比較して，イミダフェナシン追加投 与群（− 4.2）において有意に改善し，昼間排尿回数，夜間排尿回数，尿意切迫感回数， 切迫性尿失禁回数，IPSS，就寝から排尿により最初に覚醒するまでの時間（HUS） ，IPSS QOL スコア，前立腺肥大症影響スコアの改善度もイミダフェナシン追加投与群におい て有意な改善を認めたと報告している。両群間で残尿量に有意差を認めず，尿閉例も認 めず，前立腺肥大症に対してα1 遮断薬投与後に過活動膀胱症状が残存する症例に対し ては，イミダフェナシン追加投与が有効で安全であると結論づけている。 Good-night study は，1 カ月以上のα1 遮断薬単独投与後に残存する OAB 症状，夜間頻 尿にイミダフェナシン（0.1 mg）2 錠分 2 あるいは 1 錠眠前の追加投与の有効性と安全性 を検討したものである 19）。8 週間の投与後の夜間排尿回数は，α1 遮断薬単独投与群に 比較して，2 錠分 2 投与群（− 0.6）および 1 錠眠前投与群（− 0.4）において，有意な減少 が認められ，HUS，N-QOL（夜間頻尿 QOL）スコアもイミダフェナシン（0.1 mg）2 錠分 58 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 58 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 2 投与群で有意な改善が認められたと報告している。 Kaplan らは，システマティック・レビューの中でα1 遮断薬＋抗コリン薬併用投与は， 膀胱出口部閉塞および過活動膀胱を有する患者で，α1 遮断薬単独投与もしくは 5α還元 酵素阻害薬単独投与が無効の場合に対して行うべきで，強い膀胱出口部閉塞のある患者 に対しては推奨しないと結論づけている 20）。また，前立腺肥大症診療ガイドラインで は， 「過活動膀胱を伴った前立腺肥大症に対しては，α1 遮断薬を初期治療薬とし，その 無効例に対して抗コリン薬の投与が推奨される。ただし，排尿困難・尿閉などの有害事 象が危惧されるので，慎重な投与（少量から開始・頻回の観察など）が推奨される」と 記載されている 21）。また，α1 遮断薬により過活動膀胱症状も改善するので，前述した ように，一般的には，前立腺肥大症に伴う過活動膀胱に対しては，α1 遮断薬を先行投 与し，過活動膀胱症状が残存する場合に抗コリン薬を投与することが推奨される。 参考文献 1）Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, Carlsson M, Bavendam T, Guan Z. 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Urology 2011; 78: 126 –133（I） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 59 59 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 13）Lee KS, Choo MS, Kim DY, Kim JC, Kim HJ, Min KS, Lee JB, Jeong HJ, Lee T, Park WH. Combination treatment with propiverine hydrochloride plus doxazosin controlled release gastrointestinal therapeutic system formulation for overactive bladder and coexisting benign prostatic obstruction: a prospective, randomized, controlled multicenter study. J Urol 2005; 174: 1334 –1338（I） 14）Yokoyama T, Uematsu K, Watanabe T, Sasaki K, Kumon H, Nagai A; Okayama Urological Research Group. Naftopidil and propiverine hydrochloride for treatment of male lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia and concomitant overactive bladder: a prospective randomized controlled study. Scand J Urol Nephrol 2009; 43: 307 – 314（II） 15）Nishizawa O, Yamaguchi O, Takeda M, Yokoyama O; TAABO Study Group. 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J Urol 2013; 190: 2153 – 2160 19）Yokoyama O, Tsujimura A, Akino H, Segawa N, Tamada S, Oguchi N, Kitagawa Y, Tsuji H, Watanabe A, Inamoto T, Shimizu N, Fujiuchi Y, Katsuoka Y, Azuma H, Matsuda T, Namiki M, Uemura H, Okuyama A, Nonomura N, Fuse H, Nakatani T. Add-on anticholinergic therapy for residual nocturia in patients with lower urinary tract symptoms receiving α1-blocker treatment: a multi-centre, prospective, randomised study. World J Urol 2014 Sep 16. Epub ahead of print（II） 20）Kaplan SA, Roehrborn CG, Abrams P, Chapple CR, Bavendam T, Guan Z. Antimuscarinics for treatment of storage lower urinary tract symptoms in men: a systematic review. Int J Clin Pract 2011; 65: 487 – 507 （総説） 21）日本泌尿器科学会 前立腺肥大症診療ガイドライン作成委員会編．前立腺肥大症診療ガイドライン． リッチヒルメディカル，2011（ガイドライン） CQ21 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，α1 遮断薬の単独投与は推奨されるか ? 要約 α1 遮断薬は，前立腺肥大症に伴う下部尿路症状（排尿症状，蓄尿症状）に対し 。したがって，初期治 ては，高いレベルでの有効性と安全性が証明されている（レベル 1） 療としての単独投与は推奨できる。特に排尿困難・尿閉などのリスクが予想される場合に は，抗コリン薬との併用投与よりも安全性は高い。ただし，α1 遮断薬単独投与に対して 抵抗性の過活動膀胱患者はある程度存在するので，このような症例に対しては抗コリン薬 。 などを追加治療として行うことが必要となる（レベル 1，p.57 CQ20 参照） 〔推奨グレード B：タムスロシン，ナフトピジル，シロドシン〕 Benign prostatic hyperplasia（前立腺肥大症） ，alpha1-blockers（α1 遮断薬） ，overactive bladder（過活動膀胱） ，storage symptoms（蓄尿症状）をキーワードとして検索し，また本 文 p.174「第 8 章 治療 5 前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱の薬物療法」で単独 60 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 60 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 投与として記載されている 3 種類の前立腺肥大症選択的なα1 遮断薬 tamsulosin（タムス ロシン） ，naftopidil （ナフトピジル） ，silodosin （シロドシン） もキーワードとして検索した。 検索された 120 編の原著論文・総説のうち，蓄尿症状，過活動膀胱に関連する論文 30 編， 総説 1 編およびガイドライン 1 編を引用した。 本ガイドラインの本文（第 8 章 治療 5 前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱の薬 物治療，表 17）において推奨グレード B とされているα1 遮断薬（タムスロシン，ナフ トピジル，シロドシン）について解説する。いずれも，健康保険適用は「前立腺肥大症 に伴う排尿障害」である。 「過活動膀胱」に対しての健康保険適用はない。 1）によれば，前立腺肥 「日本泌尿器科学会編 前立腺肥大症診療ガイドライン（2011） 」 大症に伴う過活動膀胱に対しては，一般にはα1 遮断薬を先行投与し，それに抵抗する 場合には，抗コリン薬を追加投与することが推奨される。本邦で頻用されている 3 種類 の前立腺肥大症選択的なα1 遮断薬（タムスロシン，ナフトピジル，シロドシン）のなか で，タムスロシンはα1A 受容体に比較的親和性が高く，ナフトピジルはα1D 受容体に比 較的親和性が高く，シロドシンはα1A 受容体に最も親和性の高い薬剤である。いずれも 国内外の大規模の RCT によって下部尿路症状，QOL，尿流量や残尿の改善が証明され 。こうした大規模 RCT の ている（タムスロシン 2 – 4）。ナフトピジル 5，6）, シロドシン 7，8）） 副次的評価項目として尿意切迫感を含む蓄尿症状の解析が行われ，いずれの薬剤におい てもプラセボと比較して有意な改善が証明されている（タムスロシン 2 – 4），ナフトピジ 。 ル 5，6），シロドシン 7，8）） 前立腺肥大症を有する過活動膀胱に対するタムスロシン単独投与の RCT はないが， α1 遮断薬と抗コリン薬の併用投与の有用性を検討した RCT として TIMES study があ る 9）。この試験では，タムスロシン単独投与は，プラセボに比較して有意に切迫性尿失 禁を改善させた 9）。過活動膀胱を伴う前立腺肥大症患者に対するタムスロシン単独投与 の有効性を主要評価項目として OABSS や OAB-q を用いた研究もみられる 10 – 14）。 他の 2 種類のα1 遮断薬と比較して，ナフトピジルはα1D 受容体への選択性が高い。本 邦においては前立腺肥大症に伴う過活動膀胱・蓄尿症状に対するナフトピジルの有効性 を報告した論文は，エビデンスレベルは高くないものの比較的多い 15 – 20）。尿流動態検 査での排尿筋過活動の改善や初発尿意時膀胱容量の有意な増加を証明した研究 17）や， OABSS を用いた過活動膀胱の改善度を主要評価項目とした研究も報告されている 18，19）。 101 例の過活動膀胱を伴う前立腺肥大症患者に対してのナフトピジル単独投与とナフ トピジルと抗コリン薬の併用投与の 2 群の無作為化 12 週間前向き試験では，ナフトピ ジルの単独投与と併用投与は同等の効果であった 20）。6 週間のタムスロシン投与で治療 効果不十分であった夜間頻尿を伴う 122 例の前立腺肥大症患者に対するナフトピジル 6 週間の投与は，IPSS，昼間頻尿，夜間頻尿，尿流動態検査の初期尿意，膀胱コンプライ アンスと排尿筋過活動を改善させた 21）。しかしながら，ナフトピジルとタムスロシン の比較研究では，一定の結論はない 22 – 26）。 他の 2 種類のα1 遮断薬と比較して，シロドシンはα1A 受受容体に対する選択性の高い パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 61 61 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 薬剤である。シロドシンは蓄尿症状の早期からの改善を示し，タムスロシンと同等の効 果であった 27）。3 つの海外大規模 RCT をまとめた 1,494 例を対象とした副次的解析で， シロドシンは蓄尿症状の有意な改善を認めた 28）。5 つの大規模 RCT をまとめた 2,595 例 のメタアナリシスでは，シロドシンは蓄尿症状の改善ではタムスロシンと同等であっ （− 2.1） した 30）。尿流動態検査では， た 29）。シロドシン投与により，OABSS は有意に改善 シロドシン投与による排尿筋過活動と無抑制収縮の改善 31），最大膀胱容量の増加と排 尿筋過活動の改善 32）を認めた。すなわち尿流動態検査上の蓄尿機能の改善作用がみら れた。 参考文献 1）日本泌尿器科学会 前立腺肥大症診療ガイドライン作成委員会編．前立腺肥大症診療ガイドライン． リッチヒルメディカル，2011（ガイドライン） 2）Kawabe K, Ueno A, Takimoto Y, Aso Y, Kato H; YM617 Clinical Study Group. 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Urology 2011; 78: 1058 –1062（IV） 13）納谷佳男，牛嶋 壮，金沢元洪，神農雅秀，朴 英寿，前田陽一郎，植原秀和，川瀬義夫．過活動膀胱 を有する前立腺肥大症患者に対するタムスロシン単独治療の有用性に関する検討．Prog Med 2008; 28: 2955 – 2959（IV） 14）吉田正貴，稲留彰人，松本賢士，米納 誠; 熊本 SAFETY 研究グループ．過活動膀胱を有する前立 腺肥大症患者に対するタムスロシン塩酸塩の有効性と安全性に対する検討．泌尿外科 2008; 21: 62 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 62 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 595 – 602（IV） 15）Takahashi S, Tajima A, Matsushima H, Kawamura T, Tominaga T, Kitamura T. Clinical efficacy of an α1D /A-adrenoceptor blocker（naftopidil）on overactive bladder symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2006; 13: 15 – 20（IV） 16）Awa Y, Suzuki H, Hamano S, Okano T, Sakurayama Y, Ohki T, Egoshi K, Ota S, Mori I, Ichikawa T. Clinical effect of α1D /A adrenoceptor inhibitor naftopidil on benign prostatic hyperplasia: an International Prostate Symptom Score and King’s Health Questionnaire assessment. Int J Urol 2008; 15: 709 – 715（IV） 17）Kakizaki H, Tanaka H, Mitsui T, Nonomura K. Clinical efficacy of α1-blocker naftopidil in patients with overactive bladder associated with benign prostatic hyperplasia. LUTS 2009; 1: 35 – 39（IV） 18）酒井英樹，井川 掌，大仁田 亨，古川正隆，計屋知彰，林 幹男，松屋福蔵，志田洋平，西村直樹， 与儀安男，鶴崎俊文，竹原浩介，野俣浩一郎，白石和孝，正野武文，青木大勇，金武 洋．過活動膀 胱症状を有する前立腺肥大症に対するナフトピジルの有効性の検討 ─ 朝投与と夕投与の前向き 無作為化比較試験 ─ ．泌尿紀要 2011; 57: 7 –13（II） 19）宮島次郎，松岡 啓，川越伸俊，古賀紀子，井手篤史，西原聖顕，斎藤孝二郎，桃園幸介，江島和久， 中 川 剛，陶 山 俊 輔，宮 原 司，大 西 怜，築 井 克 聡，江 口 善 朗，名 切 信，中 並 正 之，境 優 一， 境 大介，中川克之，山下拓郎，古賀 弘，三原 典．過活動膀胱を伴う前立腺肥大症患者に対するナ フトピジルの臨床的効果．西日泌尿 2012; 74: 8 –15（IV） 20）Maruyama O, Kawachi Y, Hanazawa K, Koizumi K, Yamashita R, Sugimura S, Honda S, Sugiyama Y, Saitoh T, Noto K. Naftopidil monotherapy vs naftopidil and an anticholinergic agent combined therapy for storage symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a prospective randomized controlled study. Int J Urol 2006; 13: 1280 –1285（II） 21）Oh-oka H. Effect of naftopidil on nocturia after failure of tamsulosin. 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Neurourol Urodyn 2010; 29: 558 – 562（IV） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 63 63 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 CQ22 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，5α還元酵素阻害薬の単独投与は推奨さ れるか ? 要約 通常はα1 遮断薬との併用投与が推奨される（レベル 1） 。5α還元酵素阻害薬の 単独投与により，体積 30 mL 以上の前立腺肥大症患者の過活動膀胱症状は改善されるが， 同じ投与期間内のα1 遮断薬単独投与と比較して，同等およびそれ以上の効果を得るには， 6 カ月∼1 年以上必要とする（レベル 1）。 〔推奨グレード C1〕 Benign prostatic hyperplasia（前立腺肥大症）と 5alpha-reductase inhibitor（5α還元酵素阻 害薬）をキーワードとして検索し，141 編の原著論文のうち，蓄尿症状，過活動膀胱に 関連する論文 4 編を引用した。 海外および本邦で実施された大規模臨床試験の post hoc 解析において，前立腺肥大症 患者に対して 5α還元酵素阻害薬の蓄尿症状に対する有効性は報告されている。 海外では，Combination of Avodart and Tamsulosin（CombAT）試験の post hoc 解析を行っ た報告の中で，蓄尿症状についてのデュタステリド単独投与の有効性を示した報告があ る 1，2）。ただし，本研究はプラセボ群がない。デュタステリド単独投与群とタムスロシ ン単独投与群との比較を行ったところ，投与後 9 カ月まではタムスロシン単独投与が有 意に IPSS の蓄尿症状スコアを改善させるが，12∼27 カ月の間は両群間で有意差を認め ず，27 カ月以降はむしろデュタステリド単独投与のほうが，有意に蓄尿症状スコアを 改善させたと報告されている。また，投与 2 年後，4 年後の IPSS 蓄尿症状スコアはベー スラインと比較して，それぞれデュタステリド単独投与群 − 1.7，− 1.9，タムスロシン 単独投与群 − 1.6，− 1.4 で，投与後 2 年で認められなかった有意差が 4 年後には認めら れた。特にベースラインの前立腺体積が 42 mL 以上において，デュタステリド単独投 与はタムスロシン単独投与に比較して有意に投与 4 年後の蓄尿症状スコアを改善させ た 2）。同様にフィナステリド単独投与も蓄尿症状を改善させるものの，投与後比較的早 期はタムスロシン単独投与よりも効果が弱く，26 週以降で両者の効果は同等であった との報告がある 3）。 本邦ではデュタステリドに関する国内第 II 相試験および第 III 相試験の post hoc 解析 を行い，日本人前立腺肥大症男性における排尿症状と蓄尿症状に対するデュタステリド の効果についてプラセボを対照に検討した報告がある 4）。ただし，本研究はタムスロシ ンを 4 週間以上継続使用していた被験者（約 70%）が組み入れられているため，デュタ ステリド単独投与の症例は少ない。第 II 相試験では，投与 24 週目の IPSS 蓄尿症状ス コアのベースラインからの変化量は有意差を認めなかったものの，プラセボ群に比し デュタステリド群で大きかった（プラセボ群 − 1.4 デュタステリド群 − 2.0） 。一方，第 III 相試験では，投与 52 週目における蓄尿症状スコアは，ベースラインからの変化量は プラセボ群で − 1.4，デュタステリド群で − 2.0 であり，プラセボ群に比較してデュタス テリド群で有意な蓄尿症状スコアの改善が認められている。第 II 相試験では，蓄尿症 64 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 64 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 状スコアは，投与 12 週目からプラセボ群とに差が認められ，24 週目まで持続，第 III 相試験では，蓄尿症状スコアは投与 36 週目からプラセボ群とに差が認められ，52 週目 まで持続した。いずれもプラセボ群とに差が認められた期間は，排尿症状（それぞれ 4 週目，24 週目）より長かったと報告している。 しかしながら，CombAT 試験で示されたように，α1 遮断薬と 5α還元酵素阻害薬の併 用投与のほうが，5α還元酵素阻害薬単独投与に比較して下部尿路症状の早期からの改 善が認められ，前立腺肥大症に伴う過活動膀胱患者に対しては，排尿症状，蓄尿症状両 者を改善させることを目的として，単独投与よりはα1 遮断薬との併用投与が推奨さ れる。 参考文献 1）Becher E, Roehrborn CG, Siami P, Gagnier RP, Wilson TH, Montorsi F. 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Prostate Cancer Prostatic Dis 2003; 6: 315 – 323（I） 4）塚本泰司，白井 尚，酒本貞昭，秋山昭人，武内宏之，矢島通孝，寺尾 工，遠藤之洋．前立腺肥大症 男性における排尿症状および蓄尿症状に対するデュタステリドの効果．泌尿紀要 2010; 56: 677 – 682（I） CQ23 前立腺肥大症を有する過活動膀胱患者に対して，PDE 5 阻害薬の単独投与は推奨される か? 要約 PDE 5 阻害薬タダラフィルは，前立腺肥大症に伴う下部尿路症状（排尿症状， 。し 蓄尿症状）に対しては，高いレベルでの有効性と安全性が証明されている（レベル 1） たがって，初期治療としての単独投与を推奨できる。 〔推奨グレード B：タダラフィル〕 （詳細は，p.174「第 8 章 治療 5 前立腺肥大症に合併する男性の過活動膀胱に対する薬物 治療」を参照） Overactive bladder（過活動膀胱）と PDE 5 inhibitor（ホスホジエステラーゼ 5 阻害薬） ， tadalafil（タダラフィル） ，sildenafil（シルデナフィル） ，valdenafil（バルデナフィル）をキー ワードとして組み合わせて検索した結果，臨床研究または総説は PubMed で 113 編検出 された。これらのうち，前立腺肥大症（男性下部尿路症状）に伴う過活動膀胱および蓄 尿症状に対する治療として適切かつ重要と思われる論文 18 編を引用した。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 65 65 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 本邦では，シルデナフィル，バルデナフィル，タダラフィルが勃起障害治療薬として すでに薬事法の認可を受けているが，健康保険適用ではない。 その後，シルデナフィル，タダラフィルは原発性肺高血圧症に対して健康保険適用と なり，2014 年 4 月にタダラフィル 5 mg 錠が「前立腺肥大症に伴う排尿障害」に対して 健康保険適用となった。ただし， 「過活動膀胱」に対しての健康保険適用はない。 タダラフィル タダラフィルは，作用時間が 30∼36 時間と長いため，1 回 / 日投与による効果が期待 できる。 タダラフィルの前立腺肥大症に伴う下部尿路症状（BPH / LUTS）を改善する効果を証 明するための用量設定試験が，欧米，日本で行われ，5 mg /日が至適用量とされた 1 – 3）。 その後，5 mg /日とプラセボを比較した大規模試験が欧米，アジアで行われ，有用性と 安全性が証明された 4 – 9）。これらの試験の主要評価項目は IPSS 総スコアのプラセボに対 する改善効果であるが，副次評価項目である IPSS 蓄尿症状スコアでも有意な改善を示 している 4 – 9）。 本邦，韓国で行われた臨床試験では，Yokoyama らはタダラフィル単独投与，タムス ロシン単独投与をプラセボと比較した大規模 RCT を行い，タダラフィルは IPSS 総スコ アのみならず IPSS 蓄尿症状スコアもプラセボに比較して有意に改善させ，タムスロシ ンと同等な効果を示したと報告した 9）。欧米でも同様の報告がなされている 10）。 長期成績に関する 2011 年の Donatucci らの報告では，427 例で 12 週間の RCT の後， 52 週間の長期投与試験を行った結果，副作用による投与中止は少なく，投与期間中の 蓄尿症状の継続的な改善を認めた 11）。本邦でも，394 例の BPH / LUTS 患者に対する 12 週間の RCT に引き続いて 42 週間の長期投与試験を行ったが，同様の結果であった 3）。 システマティック・レビューによるメタアナリシスでは，タダラフィル 5 mg /日は BPH / LUTS に対する薬物療法として高いレベルで推奨できるものである 12，13）。 以上から，タダラフィル 5 mg /日単独の連日投与は，前立腺肥大症に伴う過活動膀胱 患者に対して有用な治療法の一つであると考えられるものの，過活動膀胱を主要評価項 目とした臨床試験は実施されていない。 シルデナフィル，バルデナフィル 基礎的検討では，BPH / LUTS に対する有効性が期待された 14）。ともに作用時間は 4∼ 5 時間と短い。それぞれ下部尿路症状に対する有用性はある程度証明された 15 – 17）。また， シルデナフィルは内服後 30 分程度では尿流量を改善させる 18）。副次的解析として， IPSS 蓄尿症状スコアの改善が認められている 15 – 17）。 しかし，上述のようにシルデナフィルは原発性肺高血圧症に対する健康保険適用を有 しているが，勃起障害には両剤とも薬事承認を得ているのみである。 「前立腺肥大症に 伴う下部尿路症状」 ， 「過活動膀胱」に対しての健康保険適用はない。 66 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 66 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 参考文献 1）McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, Auerbach SM, Wachs B, Young JM, Esler A, Sides GD, Denes BS. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007; 177: 1401–1407（I） 2）Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, Viktrup L. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008; 180: 1228 –1234（I） 3）Takeda M, Nishizawa O, Imaoka T, Morisaki Y, Viktrup L. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms in Japanese men with benign prostatic hyperplasia: results from a 12-week placebo-controlled dose-finding study with a 42-week open-label extension. LUTS 2012; 4: 110 –119（I） 4）Porst H, McVary KT, Montorsi F, Sutherland P, Elion-Mboussa A, Wolka AM, Viktrup L. Effects of oncedaily tadalafil on erectile function in men with erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2009; 56: 727 – 736（I） 5）Brock G, Broderick G, Roehrborn CG, Xu L, Wong D, Viktrup L. Tadalafil once daily in the treatment of lower urinary tract symptoms（LUTS）suggestive of benign prostatic hyperplasia（BPH）in men without erectile dysfunction. BJU Int 2013; 112: 990 – 997（I） 6）Porst H, Roehrborn CG, Secrest RJ, Esler, A, Viktrup L. Effects of tadalafil on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia and on erectile dysfunction in sexually active men with both conditions: analyses of pooled data from four randomized, placebo-controlled tadalafil clinical studies. J Sex Med 2013; 10: 2044 – 2052（I） 7）Giuliano F, Oelke M, Jungwirth A, Hatzimouratidis K, Watts S, Cox D, Viktrup L. Tadalafil once daily improves ejaculatory function, erectile function, and sexual satisfaction in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction: results from a randomized, placebo- and tamsulosin-controlled, 12-week double-blind study. J Sex Med 2013; 10: 857 – 865（I） 8）Takeda M, Yokoyama O, Lee SW, Murakami M, Morisaki Y, Viktrup L. Tadalafil 5 mg once-daily therapy for men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial carried out in Japan and Korea. Int J Urol 2014; 21: 670 – 675（I） 9）Yokoyama O, Yoshida M, Kim SC, Wang CJ, Imaoka T, Morisaki Y, Viktrup L. Tadalafil once daily for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a randomized placebo- and tamsulosin-controlled 12-week study in Asian men. Int J Urol 2013; 20: 193 – 201（I） 10）Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial. Eur Urol 2012; 61: 917 – 925（I） 11）Donatucci CF, Brock GB, Goldfischer ER, Pommerville PJ, Elion-Mboussa A, Kissel JD, Viktrup L. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a 1-year, open-label extension study. BJU Int 2011; 107: 1110 –1116（II） 12）Dong Y, Hao L, Shi Z, Wang G, Zhang Z, Han C. Efficacy and safety of tadalafil monotherapy for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a meta-analysis. Urol Int 2013; 91: 10 – 18（I） 13）Carson CC, Rosenberg M, Kissel J, Wong DG. Tadalafil ̶ a therapeutic option in the management of BPHLUTS. Int J Clin Pract 2014; 68: 94 –103（I） 14）Morelli A, Filippi S, Sandner P, Fibbi B, Chavalmane AK, Silvestrini E, Sarchielli E, Vignozzi L, Gacci M, Carini M, Vannelli GB, Maggi M. Vardenafil modulates bladder contractility through cGMP-mediated inhibition of RhoA/Rho kinase signaling pathway in spontaneously hypertensive rats. J Sex Med 2009; 6: 1594 –1608 15）Rice KR, Dean RC. Vardenafil: efficacy, tolerability and future directions. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5: 553 – 562 16）McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007; 177: 1071– 1077（I） 17）Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich E. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 67 67 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008; 53: 1236 –1244（I） 18）Guven EO, Balbay MD, Mete K, Serefoglu EC. Uroflowmetric assessment of acute effects of sildenafil on the voiding of men with erectile dysfunction and symptomatic benign prostatic hyperplasia. Int Urol Nephrol 2009; 41: 287 – 292（II） CQ24 前立腺肥大症患者の過活動膀胱に対して，前立腺肥大症の手術は推奨されるか ? 要約 過活動膀胱症状を主要評価項目とした大規模な前向き試験は実施されていない が，小規模な検討では過活動膀胱質問票や排尿日誌上の指標が改善することが示されてい 。また，過活動膀胱症状の一因である排尿筋過活動は，前立腺肥大症の手術 る（レベル 4） 。尿流動態的な見地からは，良性前立腺腫大による膀 により約半数で消失する（レベル 3） 胱出口部閉塞があり排尿筋収縮力が良好であれば，前立腺肥大症の手術により過活動膀胱 。 症状の改善も期待できる（レベル 3） 〔推奨グレード C1〕 Benign prostatic hyperplasia（前立腺肥大症）と surgery（手術） ，detrusor overactivity（排尿 筋過活動） ，overactive bladder（過活動膀胱） ，bladder instability（不安定膀胱） ，prostatectomy （前立腺切除） ，transurethral resection （経尿道的切除） ，enucleation （核出術） ，vaporization （蒸 散術）をキーワードとして検索し，その参考文献を含めて 16 編を引用し，さらに過活 動膀胱診療ガイドライン（第 1 版 2005 年）を参考にした。 現在までのところ，前立腺肥大症症例に対する手術治療の効果について，過活動膀胱 の改善を主要評価項目として検証した大規模な前向き臨床試験は行われていない。すな わち，抗コリン薬やβ3 作動薬の臨床試験で用いられているような妥当性のある過活動 膀胱質問票（OAB-q） ，QOL 質問票，排尿記録，患者報告アウトカムなどを用いて，中 等度以上の困窮度を有する過活動膀胱を合併した前立腺肥大症症例のみを対象とし，過 活動膀胱に対する改善効果を詳細に検討したエビデンスレベルの高い臨床試験は行われ ていないのが現状である。このため，引用した報告の大部分が手術症例の後ろ向き検討 である。これらの報告の大部分では過活動膀胱症状そのものではなく国際前立腺症状ス コア（IPSS）や排尿筋過活動（DO）の改善の有無のみが検討されている。また，前立腺 肥大症の手術年齢に相当する健常高齢者では 53% に排尿筋過活動を伴い，平均年齢 80 歳の経尿道的前立腺切除術（TURP）症例における検討では排尿筋過活動の消失は 8% の みであったとする報告もある 1，2）。このことから，排尿筋過活動やこれに付随する過活 動膀胱は必ずしも膀胱出口部閉塞（BOO）による二次的なものばかりではない点にも留 意すべきである。 手術治療後の過活動膀胱症状改善については，先に述べた通り過活動膀胱特異的な質 問票などを用いた検討はほとんどない。切迫性尿失禁を合併した前立腺肥大症症例を対 象として経尿道的前立腺切除術と保存的治療（膀胱訓練，フェノキシベンザミン，プロ 68 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 68 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions バンサインなど）を比較した検討では，治療後の症状消失の割合は経尿道的前立腺切除 術群と保存的治療群でそれぞれ 48%，25%，改善は 24%，32% と経尿道的前立腺切除術 のほうが有効であった 3）。経尿道的ホルミウムレーザー前立腺核出術（HoLEP）前後の 検討では，過活動膀胱質問票（OAB-q）の各スコアがいずれも有意な改善を示し，排尿 日誌上も昼間・夜間排尿回数，膀胱容量が有意な改善を示した 4）。 過活動膀胱症状の一因である排尿筋過活動に注目すると，経尿道的前立腺切除術施行 症例において 31∼68% に膀胱出口部閉塞に排尿筋過活動の合併が認められる 1）。経尿 道的前立腺切除術後 6 カ月時点での排尿筋過活動消失率は 41∼69%，新規排尿筋過活 動（de novo DO）発生率は 10% とされる 1）。排尿筋過活動の改善が認められなくても症 状が改善する例があることから膀胱出口部閉塞の解除に加え手術治療による尿道求心路 の変調もその効果に関与している可能性がある 5）。また，術後数年すると 40∼64% の 症例で排尿筋過活動の再発が認められるが，排尿筋過活動再発症例すべてが有意な過活 動膀胱症状を呈するとは限らない 1）。各種保存的治療と経尿道的前立腺切除術とを比較 した RCT では，排尿筋過活動は保存的治療群で 71% から 36%，経尿道的前立腺切除術 （α1 遮断薬，5α還元酵素阻害薬） ， 群で 67% から 14% に低下した 3）。経過観察，薬物治療 手術治療（経尿道的前立腺切除術，経尿道的前立腺切開術）を受けた症例の 1∼5 年の経 過観察時点における排尿筋過活動の推移を検討した報告もある 6）。治療前後の排尿筋過 活動の割合は，経過観察がそれぞれ 45%，55%，薬物治療が 35∼63%，30∼63%，手術 治療が 46∼68%，30∼31% であった 6）。以上のことから，手術治療のほうが経過観察や 薬物治療よりも排尿筋過活動の改善率が高いことが示唆される。経尿道的前立腺切除術 以外の外科的治療としては，光選択的前立腺蒸散術（PVP）において排尿筋過活動は 58% から 27% に低下し，新規排尿筋過活動は 6.4% に認められた 7）。経尿道的前立腺切 除術と光選択的前立腺蒸散術との前向き比較試験では，術後 6 カ月目での排尿筋過活動 の改善，新規発生，持続について両者はほぼ同等であった 8）。経尿道的ホルミウムレー ザー前立腺核出術においては排尿筋過活動が術前 45% から術後 6 カ月時点で 36% に低 下した 4）。 経尿道的前立腺切除術前後の検討では，排尿筋過活動は IPSS や IPSS QOL スコア改 善に対する独立の負の予測因子とされ，一方，内圧尿流検査（PFS）上の高グレード膀 胱出口部閉塞は正の予測因子とされる 9）。また，過活動膀胱症状の改善に関連するのは 術前の排尿筋収縮力であるとする報告もある 10）。経尿道的前立腺切除術後の IPSS と IPSS QOL スコアは術前内圧尿流検査での排尿筋過活動の有無にかかわらず有意に改善 ，IPSS QOL スコアは排尿筋過活動が消失した するが 11），IPSS，BPH Impact Index（BII） 群のほうが排尿筋過活動残存群あるいは新規排尿筋過活動発生群より有意に良好な改善 を示した 12）。術後長期の経過観察が可能であった症例を対象とした検討によれば，術 前の排尿筋過活動の存在は術後長期の IPSS 悪化速度には影響しないとされる 13）。 光選択的前立腺蒸散術前後の検討では，術前内圧尿流検査で排尿筋過活動を有した症 例のほうが排尿筋過活動を認めなかった症例に比べて術後 1 カ月時点での IPSS の改善 が有意に不良であった 14）。その一方，3 カ月以降 12 カ月までの期間では，排尿筋過活 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 69 69 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 動を有した症例のほうが改善は不良なものの有意差は認められなくなった 14）。これに 対して，術前内圧尿流検査での排尿筋過活動の有無にかかわらず IPSS 蓄尿症状スコア は光選択的前立腺蒸散術後有意に改善し，特に排尿筋過活動を認めた症例では 6 カ月以 降の改善が排尿筋過活動を認めなかった症例よりも有意に大きかったとする報告もあ る 15）。 術前内圧尿流検査での閉塞度および排尿筋過活動の有無と術後成績との関係を検討し た報告では，閉塞度が境界領域で排尿筋過活動を伴う症例は，閉塞度が境界領域で排尿 筋過活動を伴わない症例あるいは閉塞領域の症例よりも術後の IPSS 蓄尿症状スコアが 有意に不良であった 16）。また，IPSS 上の奏効率も 57% と最低であった 16）。術前に膀胱 出口部閉塞が認められず排尿筋低活動あるいは排尿筋過活動が認められる症例に対して 経尿道的前立腺切除術を施行すると，術後 3 カ月時点での改善が不良であるとする報告 もあり 11），内圧尿流検査で閉塞度が境界領域あるいは非閉塞領域で排尿筋過活動を合 併している症例に対する外科治療の実施には否定的な見解が多い 1）。ただし，術前の閉 塞度が境界領域あるいは非閉塞領域であっても手術治療には中等度のベネフィットがあ り，排尿筋過活動も 35% から 16% に減少したとする報告もある 12，13）。前立腺肥大症に よる閉塞が証明できないことは手術治療の禁忌とまではいえないが，過活動膀胱症状が 改善しない可能性については十分なインフォームドコンセントが必要であろう。 以上のことから，一般的には膀胱出口部閉塞が存在し，かつ排尿筋収縮力が良好であ れば排尿筋過活動は必ずしも手術効果不良の予測因子とはならないと考えられ 1），前立 腺肥大症を有するそのような過活動膀胱患者に対して手術治療は選択肢になりうると考 えられる。 参考文献 1）Housami F, Abrams P. 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The evolution of detrusor overactivity after watchful waiting, medical therapy and surgery in patients with bladder outlet obstruction. J Urol 2003; 169: 535 – 539（V） 7）Seki N, Nomura H, Yamaguchi A, Naito S. Effects of photoselective vaporization of the prostate on urodynamics in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2008; 180: 1024 –1029（IV） 8）Nomura H, Seki N, Yamaguchi A, Naito S. Comparison of photoselective vaporization and standard transurethral resection of the prostate on urodynamics in patients with benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2009; 16: 657 – 663（III） 9）Seki N, Takei M, Yamaguchi A, Naito S. Analysis of prognostic factors regarding the outcome after a transurethral resection for symptomatic benign prostatic enlargement. Neurourol Urodyn 2006; 25: 428 – 432 70 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 70 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions （V） 10）Seki N, Yuki K, Takei M, Yamaguchi A, Naito S. Analysis of the prognostic factors for overactive bladder symptoms following surgical treatment in patients with benign prostatic obstruction. Neurourol Urodyn 2009; 28: 197 – 201（V） 11）Tanaka Y, Masumori N, Itoh N, Furuya S, Ogura H, Tsukamoto T. Is the short-term outcome of transurethral resection of the prostate affected by preoperative degree of bladder outlet obstruction, status of detrusor contractility or detrusor overactivity? Int J Urol 2006; 13: 1398 –1404（IV） 12）Van Venrooij GE, Van Melick HH, Eckhardt MD, Boon TA. Correlations of urodynamic changes with changes in symptoms and well-being after transurethral resection of the prostate. J Urol 2002; 168: 605 – 609 （IV） 13）Masumori N, Furuya R, Tanaka Y, Furuya S, Ogura H, Tsukamoto T. The 12-year symptomatic outcome of transurethral resection of the prostate for patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction compared to the urodynamic findings before surgery. BJU Int 2010; 105: 1429 –1433 （IV） 14）Monoski MA, Gonzalez RR, Sandhu JS, Reddy B, Te AE. Urodynamic predictors of outcomes with photoselective laser vaporization prostatectomy in patients with benign prostatic hyperplasia and preoperative retention. Urology 2006; 68: 312 – 317（IV） 15）Cho MC, Kim HS, Lee CJ, Ku JH, Kim SW, Paick JS. Influence of detrusor overactivity on storage symptoms following potassium-titanyl-phosphate photoselective vaporization of the prostate. Urology 2010; 75: 1460 –1466（V） 16）Machino R, Kakizaki H, Ameda K, Shibata T, Tanaka H, Matsuura S, Koyanagi T. Detrusor instability with equivocal obstruction: a predictor of unfavorable symptomatic outcomes after transurethral prostatectomy. Neurourol Urodyn 2002; 21: 444 – 449（V） CQ25 ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法は，尿失禁を伴う難治性過活動膀胱の治療として推奨 されるか ? 要約 抗コリン薬に治療抵抗性の尿失禁を伴う難治性過活動膀胱の治療として，ボツ 。ただし，頻度は少ない リヌス毒素膀胱壁内注入療法は，有効な治療法である（レベル 1） ものの治療後に尿路感染症や一時的に清潔間欠導尿を要する例もあるため，注意を要する 。本邦では過活動膀胱に対する保険適用はない。 （レベル 1） 〔推奨グレード 保留〕 Overactive bladder（過活動膀胱）と botulinum（ボツリヌス毒素） ，clinical trial（臨床試験） ， meta-analysis（メタアナリシス） ，systematic（システマティック・レビュー） ，guideline（ガ イドライン）をキーワードとして検索し，検出された 85 論文のうち，5 編を引用した。 ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法は，抗コリン薬による治療に抵抗性の過活動膀胱患 者を対象に臨床研究が行われ，エビデンスの高い報告がある。実際に，2011 年には米 国食品医薬品局によって onabotulinumtoxinA（Botox®）が脊髄疾患などに起因した神経因 性排尿筋過活動による尿失禁に対して承認を受け，2013 年には非神経因性の過活動膀 胱に対しても承認を得ている。 Dmochowski ら 1）は，抗コリン薬に治療抵抗性の尿失禁を伴う過活動膀胱患者を対象 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 71 71 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 に，多施設共同，二重盲検，無作為化，第 II 相試験として，onabotulinumtoxinA 50 U， 100 U，150 U，200 U，300 U，プラセボを膀胱壁内に注入して 12 週目の切迫性尿失禁 の頻度について検討した。プラセボに比べて onabotulinumtoxinA を投与した群すべてで 改善がみられたが，100∼300 U に比べて 50 U ではその効果が小さかった。安全性の面 では，プラセボに比べて onabotulinumtoxinA を投与した群で尿閉と尿路感染症の頻度が 高く，治療後に清潔間欠導尿を開始した頻度は投与量に依存していた。以上より効果と 安全性を勘案した場合，抗コリン薬に治療抵抗性の尿失禁を伴う過活動膀胱患者に対し て onabotulinumtoxinA 100 U が適量であると考えられた。 Fowler ら 2）は， 同 様 に 第 II 相 試 験 と し て，QOL に つ い て Incontinence Quality of Life（I-QOL）お よ び キ ン グ 健 康 質 問 票（KHQ）を 用 い て 検 討 を 行 っ た と こ ろ， onabotulinumtoxinA 100 U 以上の投与で投与後 2 週目から有意な改善がみられ，最大 36 週目までその効果が継続したことを報告している。 Chapple ら 3）は，抗コリン薬に治療抵抗性の尿失禁を伴う過活動膀胱患者を対象 に， 多 施 設 共 同， 二 重 盲 検， 無 作 為 化， プ ラ セ ボ 対 照， 第 III 相 試 験 と し て， onabotulinumtoxinA 投与の有効性，安全性，および健康関連 QOL に対する影響を評価し た。OnabotulinumtoxinA 100 U（277 例）またはプラセボ（271 例）を膀胱排尿筋内に注入 したところ，onabotulinumtoxinA は 12 週時における 1 日あたりの切迫性尿失禁の回数を 有意に減少させた。他の過活動膀胱全症状のベースラインからの減少率についても， onabotulinumtoxinA 群のほうがプラセボ群に比べて大きかった。治療効果尺度（treatment benefit scale: TBS） に基づく患者による効果の評価では，症状の有意な改善が認められた。 I-QOL および KHQ の複数項目領域すべてにおいてベースラインからの臨床的に意味の ある改善がみられ，健康関連 QOL に対する有効性が示された。有害事象は主に尿路に 限局していた。平均残尿量は onabotulinumtoxinA 群のほうが多く，onabotulinumtoxinA 群の 6.9% が清潔間欠導尿を開始したのに対し，プラセボ群では 0.7% であった。この ように onabotulinumtoxinA 100 U は，抗コリン薬に抵抗性の過活動膀胱患者において忍 容性が高く，過活動膀胱の全症状，患者の報告に基づく効果，および健康関連 QOL に 臨床的に意義のある有意な改善を示した。 Nitti ら 4）は，抗コリン薬に抵抗性の尿失禁を伴う過活動膀胱患者を対象に，多施設共 同，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，第 III 相試験として，onabotulinumtoxinA 投与 の有効性，安全性，および健康関連 QOL に対する影響を評価した。OnabotulinumtoxinA 群では，1 日あたりの尿失禁回数がプラセボ群に比べて有意に減少し，尿失禁がなく なった患者の割合は 22.9% であったのに対し，プラセボ群では 6.5% であった。治療効 果尺度で効果が認められた患者の割合は，onabotulinumtoxinA 群のほうがプラセボ群よ りも高かった。他のすべての過活動膀胱症状についても，プラセボ群に比べて改善が認 められた。OnabotulinumtoxinA 群では，複数の評価尺度において健康関連 QOL の改善 が認められた。最も多くみられた有害事象は尿路感染症であり，5.4% という尿閉の発 現率が認められた。このように onabotulinumtoxinA 100 U は，抗コリン薬では十分に治 療できない患者において，すべての過活動膀胱症状および健康関連 QOL に臨床的に意 72 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 72 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 義のある有意な改善を示し，忍容性は良好であった。 本邦においても Okamura ら 5）は，抗コリン薬による治療に抵抗性の過活動膀胱患者 を対象に，onabotulinumtoxinA 100 U による膀胱壁内注入療法を男性 9 例および女性 8 例に行ったところ，主観的な日中の頻尿，尿意切迫感および切迫性尿失禁の回数は投与 後有意に減少した。3 日間の排尿記録では，日中および夜間の切迫性尿失禁の回数が， それぞれ投与前の 5.5 および 0.5 から投与後には 2.0 および 0.3 と有意に減少していた。 日中の尿失禁の完全消失が 6 例に認められた。尿流動態検査では，排尿筋過活動の消失 が 8 例，減少が 5 例に認められた。最大膀胱容量は 179.9 mL から 267.3 mL へと有意に 増加した。合併症としては，排尿困難または残尿感が，2 週時および 4 週時にそれぞれ 患者の 23.5% および 43.8% で報告された。投与後，残尿量が 7 例で 100 mL 超，1 例で 200 mL 超に増加したが，いずれの患者も清潔間欠導尿を必要としなかった。これらの 結果から，本邦においても過活動膀胱患者における onabotulinumtoxinA の有益な効果が 示唆された。 以上より，ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法は，抗コリン薬治療に抵抗性の難治性過 活動膀胱に対して臨床的に意義のある有効な治療法である。ただし，頻度は少ないもの の尿路感染症や清潔間欠導尿を要する一時的な尿閉が起こりうるので注意を要する。 参考文献 1）Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW, Chancellor M, Everaert K, Thompson C, Daniell G, Zhou J, HaagMolkenteller C. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: a doubleblind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial. J Urol 2010; 184: 2416 – 2422（I） 2）Fowler CJ, Auerbach S, Ginsberg D, Hale D, Radziszewski P, Rechberger T, Patel VD, Zhou J, Thompson C, Kowalski JW. OnabotulinumtoxinA improves health-related quality of life in patients with urinary incontinence due to idiopathic overactive bladder: a 36-week, double-blind, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial. Eur Urol 2012; 62: 148 –157（I） 3）Chapple C, Sievert KD, MacDiarmid S, Khullar V, Radziszewski P, Nardo C, Thompson C, Zhou J, HaagMolkenteller C. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2013; 64: 249 – 256（I） 4）Nitti VW, Dmochowski R, Herschorn S, Sand P, Thompson C, Nardo C, Yan X, Haag-Molkenteller C; EMBARK Study Group. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol 2013; 189: 2186 – 2193（I） 5）Okamura K, Nojiri Y, Ameda K, Namima T, Suzuki M, Inoue K, Ogawa T, Gotoh M, Homma Y. Botulinum toxin A submucosal injection for refractory non-neurogenic overactive bladder: early outcomes. Int J Urol 2011; 18: 483 – 487（III） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 73 73 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 CQ26 女性の混合性尿失禁患者の過活動膀胱に対して，腹圧性尿失禁手術は推奨されるか ? 要約 尿道スリング手術は，腹圧性尿失禁が優位な混合性尿失禁患者の過活動膀胱症 。混合性尿失禁に対する手術治療は，腹圧性尿失禁が 状に対しても有効である（レベル 2） 優位であれば切迫性尿失禁が優位の場合よりも高い尿失禁治癒率が得られるとされる（レ 。 ベル 4） 〔推奨グレード B〕 切迫性尿失禁優位の混合性尿失禁に対して，手術療法が薬物療法より優位かは不明である。 術後の過活動膀胱症状の持続を予測しうる術前因子に関する一定の見解はまだない（レベ 。 ル 3） 尿道スリング手術後には過活動膀胱の発生（de novo urgency）がありうる点にも留意す 。 る必要がある（レベル 2） Mixed urinary incontinence（混合性尿失禁） ，surgery（手術） ，overactive bladder（過活動 膀胱） ，colposuspension（膀胱頸部挙上術） ，sling（スリング手術）をキーワードとして検 索し，その参考文献を含めて 10 編を引用し，さらに女性下部尿路症状診療ガイドライ ン（2013）を参考にした。 混合性尿失禁（mixed urinary incontinence）に対する手術療法の治癒率は，報告によっ て 20∼90% とかなりの幅があるものの，Burch 手術，膀胱頸部筋膜スリング手術，中部 尿道スリング手術いずれも有効性はあるとされる 1）。 混合性尿失禁に対する TVT（tension-free vaginal tape）あるいは TOT（transobturator tape） 手術の成績に関しては，腹圧性尿失禁（stress urinary incontinence）に対する治療効果は腹 圧性尿失禁単独症例と同等であるが，切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）に対す る治療効果はこれより劣る 2 – 4）。また，腹圧性尿失禁優位のほうが切迫性尿失禁優位の 場合よりも治癒率が高い 2 – 4）。過活動膀胱を合併する腹圧性尿失禁（切迫性尿失禁を認 める症例を含む）に対する検討では，TVT と TOT 手術による腹圧性尿失禁の治癒率が それぞれ 85%，80%，尿意切迫感の治癒率が 53%，51%，切迫性尿失禁の治癒率が 55%，52%，1 日あたりの尿意切迫感回数は 6.3 回から 1.6 回，5.1 回から 1.8 回にそれ ぞれ低下した 3）。 混合性尿失禁に対する中部尿道スリング手術のメタアナリシスでは，TVT・TOT 手 術は自覚的・他覚的改善に有意な違いを認めず，これは排尿筋過活動を認めない症例に 限定しても同様の結果であり，切迫性尿失禁改善率にも有意な違いは認められなかっ た 5）。混合性尿失禁に対する TVT 手術後 7 カ月目と 38 カ月目での混合性尿失禁の自覚 的治癒率は，腹圧性尿失禁優位群で 67% から 60%，腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁が同 等な群で 48% から 42%，切迫性尿失禁優位群で 45% から 38% へと低下し，他覚的治癒 率もそれぞれ 74% から 64%，61% から 51%，49% から 45% へと低下した 4）。混合性尿 失禁に対する中部尿道スリング手術のメタアナリシスでも，腹圧性尿失禁治癒率は経時 的にほとんど低下しなかったが，大部分の研究で混合性尿失禁の治癒率には経時的に低 74 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 74 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 下が認められた 5）。ただし，切迫性尿失禁優位群でもストレステストで 75%，24 時間 パッドテストで 52% の症例が尿禁制となり，患者満足度も 38 カ月時点で 60% と，一 般的に報告されている薬物療法の成績よりも良好であるとされる 4）。しかし，切迫性尿 失禁優位な混合性尿失禁症例に対する手術療法と薬物療法の RCT は行われておらず 6）， 切迫性尿失禁優位な混合性尿失禁に対する手術療法には慎重であるべきであろう。 術後の過活動膀胱症状の持続を予測しうる術前因子に関する一定の見解はまだない。 TVT 手術，SPARC 手術，TOT 手術を施行された混合性尿失禁症例に対する検討では， 多変量解析上，腹圧性尿失禁改善不良の予測因子は同定できなかったが，切迫性尿失禁 改善不良については最大尿道閉鎖圧低下，排尿筋過活動が独立の予測因子であった 7）。 腹圧性尿失禁に尿意切迫感あるいは切迫性尿失禁を合併した症例を対象とした TVT と TOT の術前後の検討では，術後の尿意切迫感に関与する因子は，術前の排尿筋過活動 の存在，ベースラインでの尿意切迫感の困窮度，年齢，TOT 手術，同時骨盤臓器脱手 術であった。一方，術後の切迫性尿失禁に関与する因子は排尿筋過活動，ベースライン での尿意切迫感の困窮度，尿失禁手術の既往，腟尖部脱，腟尖部脱に対する骨盤臓器脱 手術であった 8）。 腹圧性尿失禁に対する TVT，TOT 術後の尿意切迫感（de novo urgency）の発生率は，6 カ月目でそれぞれ 13.6%，13.0%，12 カ月目でそれぞれ 22.2%，11.2%，24 カ月目で 24.8%，12.3%，36 カ月目で 24.7%，0% であった 9）。ただし，この検討では 36 カ月時点 での経過観察症例数が TVT 術後 227 例，TOT 術後 14 例であり，この点が結果に影響 した可能性がある 9）。一方，66% に切迫性尿失禁が合併している腹圧性尿失禁優位な症 例を対象とした検討では，TVT，TOT 術後の尿意切迫感の発生率は 2 カ月目でそれぞ れ 1.5%，3.1%，12 カ月目で 4.5%，3.1%，36 ヵ月目で 6.2%，5.6% と低値であった 10）。 いずれにしても中部尿道スリング手術後には尿意切迫感すなわち過活動膀胱の発生があ りうることは念頭に置くべきである。 参考文献 1）Dmochowski R, Staskin D. Mixed incontinence: definitions, outcomes, and interventions. Curr Opin Urol 2005; 15: 374 – 379（総説） 2）Kulseng-Hanssen S, Husby H, Schiotz HA. The tension free vaginal tape operation for women with mixed incontinence: do preoperative variables predict the outcome? Neurourol Urodyn 2007; 26: 115 –121（IV） 3）Han JY, Choo MS, Lee YS, Seo JT, Kim JH, Kim YH, Lee KS. Effectiveness of retropubic tension-free vaginal tape and transobturator inside-out tape procedures in women with overactive bladder and stress urinary incontinence. Int Neurourol J 2013; 17: 145 –151（IV） 4）Kulseng-Hanssen S, Husby H, Schiøtz HA. Follow-up of TVT operations in 1,113 women with mixed urinary incontinence at 7 and 38 months. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008; 19: 391– 396（V） 5）Jain P, Jirschele K, Botros SM, Latthe PM. Effectiveness of midurethral slings in mixed urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J 2011; 22: 923 – 932（メタアナリシス） 6）Brubaker L, Moalli P, Richter HE, Albo M, Sirls L, Chai T, Kraus SR, Norton P, Chang D, Tennstedt SL. Challenges in designing a pragmatic clinical trial: the mixed incontinence ̶ medical or surgical approach （MIMOSA）trial experience. Clin Trials 2009; 6: 355 – 364 7）Paick JS, Oh SJ, Kim SW, Ku JH. Tension-free vaginal tape, suprapubic arc sling, and transobturator tape in the treatment of mixed urinary incontinence in women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008; 19: 123 –129（III） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 75 75 2015/03/03 11:20 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 8）Lee JK, Dwyer PL, Rosamilia A, Lim YN, Polyakov A, Stav K. Persistence of urgency and urge urinary incontinence in women with mixed urinary symptoms after midurethral slings: a multivariate analysis. BJOG 2011; 118: 798 – 805（IV） 9）Lleberia-Juanós J, Bataller-Sánchez E, Pubill-Soler J, Mestre-Costa M, Ribot-Luna L, Vizcaíno MA. De novo urgency after tension-free vaginal tape versus transobturator tape procedure for stress urinary incontinence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 155: 229 – 232（IV） 10）Palva K, Nilsson CG. Prevalence of urinary urgency symptoms decreases by mid-urethral sling procedures for treatment of stress incontinence. Int Urogynecol J 2011; 22: 1241–1247（I） CQ27 女性過活動膀胱患者に対してエストロゲンの局所投与は推奨されるか ? 要約 エストロゲンの局所投与は過活動膀胱治療に有用である（レベル 2） 。しかし， 本邦では過活動膀胱に対する保険適用となるエストロゲン局所投与製剤はない。 〔推奨グレード C1〕 Overactive bladder（過活動膀胱） ，estrogen（エストロゲン）のキーワードで検索し，検 出された 64 編のうち 9 編を引用し，さらに女性下部尿路症状診療ガイドライン（2013） を参考にした。 エストロゲンの局所投与による過活動膀胱における有用性について検討した研究には 2 つの RCT がある。17β- エストラジオール腟錠の二重盲検プラセボ対照試験では，164 例の患者に腟錠を 12 週間投与し，腟萎縮に関連した泌尿器症状について主観的に改善 したとする割合は，実薬群 62.4%，プラセボ群 32.4% で，実薬群で有意に改善の割合が 高かった 1）。また，別の多施設二重盲検プラセボ対照試験 2）において，17β-エストラジ オール腟錠を 1,612 例の患者に 12 カ月間投与し，下部尿路症状の有意な改善に加えて， 尿流動態検査における排尿筋過活動の頻度が有意に減少し，最大膀胱容量が有意に改善 した。女性下部尿路症状診療ガイドラインでは，過活動膀胱の諸症状に対して，エスト ロゲンの経口投与に比べ腟内投与で有効とする報告があると記載されている 3）。また， 経口投与抗コリン薬にエストロゲン製剤局所を併用した治療についても報告されている が，併用に有効性があるという報告 4）と併用療法に相乗効果はないという報告 5）があり， 成績は一致しない。 一方，大規模な 2 つのエストロゲン補充療法の疫学調査 6，7）により，エストロゲンの 全身投与は尿失禁を悪化させると報告された。しかし，これらの研究は，過活動膀胱に 絞って検討したものではない。エストロゲン全身投与の過活動膀胱における有用性を検 討した研究では，70 歳代の下部尿路症状を呈する女性患者 34 例を対象にエストリオー ル投与二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を施行し，尿意切迫感と混合性尿失禁 は改善したが，腹圧性尿失禁の改善は認められなかった 8）。別の二重盲検プラセボ対照 試験では，64 例の切迫性尿失禁患者を対象にエストリオール 3 mg を 3 カ月経口投与し， 76 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 04_OABGL2n.indd 76 2015/03/03 11:20 4 Clinical Questions 症状の改善は認められたもののプラセボ群と有意差はなかった 9）。また，17β-エストラ ジオールデポ剤 25 mg を 6 カ月投与した二重盲検プラセボ対照試験では，尿意切迫感や 切迫性尿失禁は改善したが，プラセボ群と有意差はなかった。しかし，この研究ではエ ストラジオール投与群の 9 例が腟出血を起こし，5 例は子宮摘出に至った 10）。これらの 結果から，エストロゲンの全身投与は過活動膀胱に対しても有用とはいえない。また， 全身投与の場合は，子宮内膜症や乳癌の発生について考慮しなければならないことも示 唆された。 以上より，エストロゲンの局所投与（腟錠）は過活動膀胱に有用であると考えられる。 しかし，本邦では過活動膀胱に対する保険適用となるエストロゲン局所投与製剤はな い。本邦のエストロゲン腟剤としてエストリオール腟剤はあるが，エストラジオール腟 剤ではない。また，OTC（over the counter）薬剤（第 2 類医薬品）として，エストラジオー ル軟膏があるが，腟剤でないことと，適応としてはホルモン補充療法としての意味あい が強く，過活動膀胱を念頭に置いたものではない。 参考文献 1） Eriksen PS, Rasmussen H. Low-dose 17β-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 44: 137 – 144（II） 2）Šimunic V, Banovic I, Ciglar S, Jeren L, Pavicic Baldani D, Šprem M. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Int J Gynecol Obstet 2003; 82: 187 –197（I） 3）日本排尿機能学会 女性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編．女性下部尿路症状診療ガイ ドライン．リッチヒルメディカル，2013: 164 –165（ガイドライン） 4）Tseng LH, Wang AC, Chang YL, Soong YK, Lloyd LK, Ko YJ. Randomized comparison of tolterodine with vaginal estrogen cream versus tolterodine alone for the treatment of postmenopausal women with overactive bladder syndrome. Neurourol Urodyn 2009; 28: 47 – 51（II） 5）Serati M, Salvatore S, Uccella S, Cardozo L, Bolis P. Is there a synergistic effect of topical oestrogens when administered with antimuscarinics in the treatment of symptomatic detrusor overactivity? Eur Urol 2009; 55: 713 – 720（I） 6）Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, BarnabeiVM, Iglesia C, Aragaki A, Naughton MJ, Wallace RB, McNeeley SG. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935 – 948（I） 7）Grady D, Brown JS, Vittinghoff E, Applegate W, Varner E, Snyder T. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001: 97: 116 –120（I） 8）Samsioe G, Jansson I, Mellström D, Svanborg A. Occurrence, nature and treatment of urinary incontinence in a 70-year-old female population. Maturitas 1985; 7: 335 – 342（IV） 9）Cardozo L, Rekers H, Tapp A, Barnick C, Shepherd A, Schussler B, Kerr-Wilson R, van Geelan J, Barlebo H, Walter S. Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multicentre study. Maturitas 1993; 18: 47 – 53（II） 10）Rufford J, Hextall A, Cardozo L, Khuller V. A double-blind placebo-controlled trial on the effects of 25 mg estradiol implants on the urge syndrome in postmenopausal women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14: 78 – 83（III） パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 04_OABGL2n.indd 77 77 2015/03/03 11:20 5 疫学 要約 過活動膀胱症状は地域住民の 5∼20% の頻度でみられる。頻度は対象や調査手 法，診断基準の違いで変動する。頻度は年齢とともに上昇し，性別では一般に女性に頻 度が高く，失禁を伴う過活動膀胱でさらに差が明らかである。過活動膀胱症状は経時的 な変動が大きく，発症率は 10∼40%，寛解率は 40% 程度である。リスク因子は肥満， 排尿症状の併存，うつ症状などである。過活動膀胱症状は多面的に QOL に悪影響を及 ぼす。 Epidemiology（疫学）と overactive bladder（過活動膀胱）で検索された 455 編のうち 45 編を引用した。 成人を対象とした過活動膀胱（OAB）に関する疫学的な調査のうち大規模なもの（サ ンプル数 1,000 以上）を表 8 に示した。過活動膀胱症状の有症状率（prevalence）は，西 欧 諸 国 の 16.6% 1，2），18.1% 3），13.5% 4），11.8% 5），8.0% 6），アジアの 12.4% 7），16.9% 8）， 26.1% 9），12.2% 10），6.0% 11），2.1% 12），南米の 7.6% 13）などの報告がある。男性か女性の みの調査では，アジア男性の 29.9% 14），アジア女性の 53.1% 15），18.2% 16），20.9% 17）の 報告がある。 頻度は対象（年齢，性別，民族，地域）の特性に影響される。加齢とともに頻度が上 昇することは一貫しているので，対象の年齢構成によって頻度は異なる。性別では一般 に女性に頻度が高く，特に失禁のある過活動膀胱ではより明らかである。ただし，高齢 者層では男性の頻度が高くなる報告もある。いくつかの民族を同時に調査した結果で 18） 。調査手法 は，民族差はあまり大きくなかった（男性で 26∼33%，女性で 27∼46%） は電話調査，郵便調査，面接調査，診察調査などと多様で，それによるバイアスが生じ る。また，過活動膀胱の定義が曖昧であり，過活動膀胱症状と判断する症状の種類や重 症度で頻度は大きく異なる 17）。たとえば，男性で過活動膀胱症状が時々以上あるのは 19） ，別の調査で 27.2%，しばしば以上あるのは 15.8% であり（女性では 43.1% と 32.6%） もまれ以上は 59.6%，しばしば以上は 8.8% であった 20）。以上から，成人の過活動膀胱 症状の有症状率は 5∼20% 程度であり，報告による違いは，遺伝的背景より対象や調査 手法，診断基準の影響が大きいようである。 これらの有症状率から，2008 年で世界人口の 10.7% が過活動膀胱であり，2018 年に は 20.1%（実数：5 億 4,600 万人）になると予想されている。特にアジア，アフリカ，南 米で増加が著しい 21）。その費用は，直接経費だけで米国 4,200 万人で 223 億ドル（約 2.3 22） 23）などの試算がある。 ，欧州 2,000 万人で 42 億ユーロ（約 6,000 億円） 兆円） 78 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 05_OABGL2n.indd 78 2015/03/02 19:29 5 疫学 表 8 大規模研究による過活動膀胱症状の有症状率 著者 過活動膀胱症状の頻度 発表年 地域 年齢 標本数 1） 2001 欧州 6 カ国 40 歳以上 16,776 15） 2001 アジア諸国 18 歳以上 5,502 Stewart 2） 2003 米国 18 歳以上 5,204 16.6% 3） 2004 カナダ 35 歳以上 3,249 18.1% 2004 アジア諸国 18 歳以上 2,369 2005 オーストリア 20 歳以上 2,418 13.5% 10.2% 16.8% 4.1% 2005 日本 40 歳以上 4,570 12.4% 14.3% 10.8% 6.4% 2006 西欧 5 カ国 18 歳以上 19,165 11.8% 10.8% 12.8% 4.9% 2006 台湾 30 歳以上 1,827 16.9% 16.0% 18.3% 4.5% 2006 日本 7∼12 歳 5,282 17.8% 19.1% 16.6% 6.0% 2007 フィンランド 18 歳以上 3,727 8.0% 6.5% 9.3% 3.2% 2007 韓国 40 歳以上 2,005 26.1% 20.8% 31.3% 11.3% 2009 イラン 15∼55 歳 8,748 18.2% 5.6% 2009 韓国 5∼13 歳 16,516 16.6% 17.4% 15.8% 4.5% 2011 韓国 18 歳以上 2,000 12.2% 10.0% 14.3% 2.9% 2011 中国 18 歳以上 14,844 6.0% 5.9% 6.0% 1.8% 2012 台湾 20 歳以上 1,581 20.9% 9.1% 2013 ブラジル 30 歳以上 3,000 7.6% 10.0% 4.0% 2014 中国 40 歳以上 9,805 2.1% Milsom Lapitan Corcos Moorthy Temml 14） 4） Homma 7） Irwin Yu 5） 8） Kajiwara 44） Tikkinen 6） Choo 9） Safarinejad Chung 43） Lee 10） Wang Chen 11） 17） Moreira 13） Wen 12） 16） 全体 男性 女性 16.6% 15.6% 17.4% 6.0% 53.1% 11.4% 16.0% 16.9% 6.1% 14.8% 21.2% 2.3% 29.9% 5.1% 失禁有 13.0% 1.1% 症状の経時的変化では，12,750 人の女性を 3 年間経過観察した検討では，発症率 （incidence）は 6%，寛解率（remission）は 38% で，年齢別には 60 歳代の発症率が高かっ た 24）。1991 年に調査した 2,911 人の女性を 16 年後に再調査すると，全体で過活動膀胱 症状は 17% から 26% に増加し，発症率は 20%，寛解率は 43% であった 25）。1992 年に 調査した 7,763 人の男性を 11 年後に再調査したところ，過活動膀胱症状の有症状率が 15.6% から 44.4% に増加し，発症率は 40%，寛解率は 39% であった 26）。1,481 人の女性 を 6.5 年間観察すると，過活動膀胱の有症状率が 19.4% から 27.2% に増加し，発症率は 19.3%，寛解率は 40%，不変は 41.3% で，過活動膀胱症状の悪化は 6.7%，改善は 12% にみられた 27）。本邦の研究では発症率は 11.9%，寛解率は 29.8% で，男性，排尿症状の 併存，うつ症状などが発症の危険因子であった 28）。 他疾患との関連では，過活動膀胱は肥満や他の健康指標の悪化と関連し，その関連性 は腹圧性尿失禁よりも強いとされる 29，30）。危険因子としては，米国女性では肥満，喫煙， 炭酸飲料摂取があり 31），男性では BMI（body mass index）27.5 までは過活動膀胱の頻度 は低下し，それ以上では上昇していた 32）。日本人では，肥満との関連性は低く 33），排 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 05_OABGL2n.indd 79 79 2015/03/02 19:29 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 表 9 本邦の大規模疫学研究による過活動膀胱の類型別有症状率（%） 切迫性尿失禁 週 1 回未満 切迫性尿失禁 週 1 回以上 総計 なし 週 1 回未満 小計 週 1 回以上 毎日 小計 男性 4.9 3.4 8.3 4.3 1.6 5.9 14.3 女性 2.1 1.7 3.9 5.0 2.0 6.9 10.8 全体 3.4 2.5 6.0 4.7 1.8 6.4 12.4 40 歳以上の日本人における頻度。四捨五入の関係で整合性のない点がある。 男性 過活動膀胱の条件 （%）40 35 女性 全体 排尿回数 1 日 8 回以上 かつ 尿意切迫感 週 1 回以上 30 25 全体の 12.4%以上 20 15 10 5 0 40∼49 50∼59 60∼69 70∼79 ≧80 （歳） 図 6 本邦の大規模疫学研究による過活動膀胱の有症状率 尿症状の併存，うつ症状 28），過敏性腸症候群 34），70 歳以上でうつ症状，飲酒，肥満 35） などがリスク因子とされている。 いずれの調査でも，生活への影響は過半数の症例で認められる。仕事や QOL，精神 衛生に影響する 36，37），男女とも性生活に影響がある 38，39），自尊心，家族関係，性生活， 仕事，精神衛生などに関連する 17，40），社会生活や仕事の支障という点では男性で影響が 大きい 41），症状の中でも尿意切迫感の影響が大きい 37，42），などの報告がある。 。小児 なお，小児でも過活動膀胱症状の有症状率は 16.6% 43），17.8% 44）と高い（表 8） では成長に伴い徐々に低下しており，夜尿や膀胱炎，排便障害などとの関連性が指摘さ れている。 本邦の 40 歳以上を対象とした大規模疫学調査 7，45）では，過活動膀胱症状を排尿回数 が 1 日 8 回以上・尿意切迫感が週 1 回以上と定義した。全体の有症状率は 12.4% で（表 9），加齢とともに上昇し，50 歳代から 70 歳代では男性が明らかに高かった（図 6）。 2002 年の人口構成から過活動膀胱症状を有する人の実数は 810 万人と推定された（2012 年の人口構成では実数は 1,040 万人で有症状率は 14.1% と推定される） 。過活動膀胱症 状の生活全般に対する影響は，少しある以上が 53.0%，ある以上が 11.2% であった。領 80 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 05_OABGL2n.indd 80 2015/03/02 19:29 5 疫学 とてもある ある 少しある （%）60 50 40 41.8 30 20 25 33.5 27.5 22 15.4 10 3.7 4.3 4.5 4.9 3.5 仕事・家事 身体的活動 心の問題 3 0 2.7 6.6 2.5 睡眠・活力 4.1 2.3 社会的役割 10.3 1.7 個人的関係 7 4.2 生活全般 図 7 本邦の大規模疫学研究による過活動膀胱の QOL に対する影響 （四捨五入のため本文と整合性のない点がある。 ） 域別には，心の問題（少しある以上 41.9%） ，睡眠・活力（36.9%） ，身体的活動（33.9%） ， 。医療機関への受診率は過活 仕事・家事（28.7%） ，社会的役割（22.0%）であった（図 7） 動膀胱症状のある人の 22.7%（男性 36.4%，女性 7.7%）であった。 参考文献 1）Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thüroff J, Wein AJ. 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年）の「病因と発生メカニズム」を参照し， overactive bladder（OAB，過活動膀胱） ，detrusor overactivity（排尿筋過活動） ，urge/urgency 〔尿意切迫（感） 〕 ，pathophysiology（病態，病態生理） ，mechanism〔 （発症）機序・メカニ ズム〕 ，etiology（病因） ，pathogenesis（病因論） ，neurogenic/neurogenic bladder（神経因性， 神経因性膀胱）をキーワードとして，文献検索を行い，臨床 408 編，基礎 64 編を抽出 した。この中から特に病態に関するものを選定し，さらに適宜，原因となる神経疾患を キーワードとして文献検索して，46 編を引用した。 84 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 84 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム 表 10 過活動膀胱の発症メカニズム（神経因性） 1．脳疾患 脳血管障害（脳出血・脳梗塞），パーキンソン病，多系統萎縮症，正常圧水頭症， 進行性核上性麻痺，大脳白質病変，脳腫瘍など 2．脊髄疾患 脊髄損傷，多発性硬化症，脊椎変性疾患（変形性脊椎症・椎間板ヘルニア） ， 急性散在性脳脊髄炎，急性横断性脊髄炎，HTLV-1 関連脊髄症（HAM）など 3．馬尾・末梢神経疾患 腰部脊柱管狭窄症，糖尿病性末梢神経障害など HAM: human T lymphotropic virus type 1（HTLV-1）associated myelopathy 下部尿路機能は，それを制御する複雑な中枢神経系および末梢神経のネットワークに よって制御されているため，様々な神経疾患によって障害される。過活動膀胱症状も 様々な神経疾患で生じることが知られている 7）。機能的脳画像解析法の最近の進歩に よって，膀胱蓄尿時に働いている中枢神経系を直接解析することが可能となった。この ような解析法を用いて，特発性過活動膀胱とされる患者においても，膀胱充満に伴う脳 の特定の領域の活動性変化が健常者と異なることが明らかとなってきた 8 – 11）。このこと は，明らかな神経疾患の合併のない過活動膀胱患者においても，脳における求心性神経 入力の処理が健常者と異なっており，神経因性の要因が関与することを示唆している。 このように考えると，厳密に，過活動膀胱の発症メカニズムを神経因性と非神経因性を 分けること自体に問題があるが，ここでは過活動膀胱症状を呈する代表的な神経疾患に ついて解説する。 1）脳疾患 脳幹部橋より上位の中枢は一般に，蓄尿期の排尿反射の抑制や排尿の随意調節にかか わっていると考えられている 7）。したがって，このレベルでの障害では，一般に，排尿 の随意的抑制ができなくなり，排尿筋過活動や過活動膀胱症状を呈することが知られて いる。古くより，前頭葉内側面で帯状回を含む部位の血管障害や腫瘍で，排尿障害をき たすことが知られており 12），前頭葉の障害が排尿筋過活動や過活動膀胱症状の発症に 関連しているとされる。機能的脳画像を用いた検討により，健常者では，膀胱充満に 伴って，前頭前野，島，帯状回，視床下部の活動性が増強するのに対して，過活動膀胱 患者ではこれらの部位の蓄尿時の活動亢進が起こらないことが報告されている 8 – 11）。代 表的な疾患としては，脳血管障害（脳梗塞，脳出血） ，パーキンソン病，多系統萎縮症， 正常圧水頭症，大脳白質病変，脳腫瘍などがあげられる。 a．脳血管障害 脳血管障害は大きく脳梗塞と脳出血に分類される。脳梗塞には，急激に片麻痺や意識 障害をきたす脳卒中と多発性脳梗塞（多発性小窩状態）とがあり，どちらも過活動膀胱 をきたす可能性がある。過活動膀胱は脳卒中慢性期には約 25% 程度に認められる 13，14）。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 06_OABGL2n.indd 85 85 2015/03/02 19:29 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 大脳半球前半部に病変を有するものが多いが，内包，基底核（特に被殻部） ，視床病変 でも蓄尿障害が多くみられる。夜間頻尿，切迫性尿失禁，失禁を伴わない尿意切迫感， 昼間頻尿が多い 13）。 脳血管障害に伴って認められる過活動膀胱は，脳幹部橋排尿中枢に対する前脳からの 抑制性投射が脳の病変により障害されるため，すなわち脱抑制がその原因であると考え られていた。しかし，脳梗塞動物モデルを用いた研究の結果，前脳からの抑制性投射の 障害と同時に，脳幹に対する促進性投射の亢進も原因であると考えられる 15）。 b．パーキンソン病（Parkinson’s disease） パーキンソン病は，黒質ドーパミンニューロンの変性，α-synuclein（SNCA）陽性 Lewy 小体の出現が特徴的とされる代表的な神経変性疾患である。パーキンソン病は， 筋固縮，動作緩慢，振戦，姿勢反射障害などの運動障害を呈する疾患であるが，近年， 認知機能障害，精神症状，自律神経障害，睡眠障害などの非運動性徴候が注目されてい る 16）。自律神経障害の中には，下部尿路機能障害，便秘，起立性低血圧，発汗障害， 性機能障害などがある。パーキンソン病では 27∼64% に下部尿路症状がみられ，この うち，尿意切迫感は 33∼54% にみられ，蓄尿症状が排尿症状よりも多いことが指摘さ れている 17，18）。下部尿路機能障害は，運動障害，年齢，便失禁との間に相関がある 17）。 尿流動態検査では，排尿筋過活動を 45∼93% に，排尿期の排尿筋低活動を男性の 40%， 女性の 66% に認めたとの報告がある 17，18）。 パーキンソン病における排尿筋過活動の発生機序は，以下のように考えられている。 健常状態では，大脳基底核からのドーパミンの D1 受容体を介する投射系は橋排尿中枢 に対して抑制性に作用しているが，パーキンソン病では，黒質緻密部のドーパミン ニューロンが変性脱落するため，この D1 受容体を介する排尿反射抑制系が働かなくな るため，排尿筋過活動が生じる 17，18）。この過程には，中脳水道灰白質におけるγ-アミノ 酪酸（gamma-amino butyric acid: GABA）を介する抑制系の機能障害が関与することが指 摘されている 19）。また，PET（positron emission tomography) を用いた脳機能画像解析に よると，パーキンソン病の男性患者では排尿筋過活動出現時に，健常者の膀胱充満時と 同様に，中脳水道灰白質，島，被殻，視床の活動性が増すが，小脳虫部の活性化が顕著 で，健常者で認められる橋の活動性増加が起こらないことから，パーキンソン病におけ る排尿筋過活動の発生には膀胱充満時に活性化される脳の部位が変化することが関与す るものと考えられている 20）。最近の研究では，パーキンソン病の蓄尿機能障害には， 前述の D1 受容体への入力障害に加えて，前頭葉の機能低下の関与も指摘されている 21）。 c．多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA） 多系統萎縮症は，自律神経系，小脳系，錐体外路系が障害される神経変性疾患である。 多彩な自律神経症状を呈するのが特徴で，下部尿路機能障害は，勃起障害とともに，本 疾患の早期から出現し，蓄尿障害と排尿障害の両方を併せもつことが一般的であ る 22，23）。運動障害に先行してこれらの尿路性器症状が出現することが多いため，泌尿器 86 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 86 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム 科を受診することが多いので注意を要する。 過活動膀胱症状と排尿症状はそれぞれ約 60∼70% の患者に認められる 24）。多系統萎 縮症の患者では，排尿筋過活動を 56% に，排尿筋低活動を女性の 71% に，男性の 63% に，排尿筋外尿道括約筋協調不全を 47% に認めたとの報告がある 25）。下部尿路機能障 害の責任部位としては，橋，脊髄中間外側核，仙髄副交感神経運動核，Onuf 核などが 想定されており，これらの領域に変性が生じるため，蓄尿障害と排尿障害をきたすと考 えられている 22，23）。 d．正常圧水頭症（normal-pressure hydrocephalus: NPH） 正常圧水頭症は高齢者に多い疾患で，歩行障害，認知症，尿失禁を三徴とする。過活 動膀胱症状は 64∼81% にみられ，尿流動態検査上は，排尿筋過活動を 71∼95% に認め る 26，27）。本疾患では，脳室拡大は広汎性であるが，脳血流評価による検討では，前頭葉 の血流低下との関連が指摘されている 28）。シャント手術後の症状の改善率は 70∼80% で，尿失禁の消失率は 62% と報告されている 29）。 e．進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy） 進行性核上性麻痺は，高齢者に発症し，認知機能障害，核上性眼球運動障害，パーキ ンソニズムを主徴候とする神経変性疾患である。過活動膀胱症状を主体とする下部尿路 症状を高頻度に認め，尿流動態検査では，排尿筋過活動と仙髄 Onuf 核の変性によると される外尿道括約筋筋電図の神経原性変化を高率に認める 30）。 f．大脳白質病変（white matter lesions: WML） 高齢者の大脳白質病変が，近年，脳ドックの普及などによって注目されている。脳磁 気共鳴画像（magnetic resonance imaging: MRI）で大脳白質の高信号域としてとらえられ るこの大脳白質病変は，加齢とともに進行し，大脳白質病変の重症度が増すとともに尿 意切迫感の有病率は増加することが指摘されている 31）。さらに，前頭葉，前帯状回 （anterior cingulate gyrus: ACG） ，海馬部などの大脳白質病変が，尿失禁と関連することが 示唆されている 32）。また，切迫性尿失禁を認める高齢女性患者では，前帯状回背側部 （dorsal ACG）と右島（right insula）を結ぶ白質ネットワークが健常対照群と異なることが 指摘されており 33），大脳白質変化があると排尿制御に関与する大脳皮質間を結ぶ特定 の白質のネットワークも同様に変化することが報告されている 34）。 これらの結果は，特発性と考えられている過活動膀胱患者の中に，前頭葉を中心とし た大脳白質病変がその原因として隠れていることを示唆するものである。 2）脊髄疾患 a．脊髄損傷 脊髄損傷は受傷部位の高さにより核上型（仙髄より上位の損傷） ，核型（仙髄） ，核下 型（仙髄より下位の損傷）に分類される。脊髄損傷の急性期（脊髄ショック期）には完全 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 06_OABGL2n.indd 87 87 2015/03/02 19:29 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 尿閉となるが，核上型では，回復期，固定期になるに従い排尿反射が回復してくる。典 型的な完全損傷例では，膀胱知覚は消失し，排尿筋過活動と排尿筋外尿道括約筋協調不 全を呈する。この場合，排尿筋過活動はあっても尿意切迫感を伴わないため過活動膀胱 とは呼ばない。膀胱知覚がある程度温存されている一部の症例で，尿意切迫感が生じる。 b．多発性硬化症（multiple sclerosis: MS） 多発性硬化症は視神経と中枢神経系（脳・脊髄）の主に白質に繰り返し炎症が起こる 慢性炎症性脱髄疾患で，時間的，空間的に多発する病変を呈することが特徴とされる。 典型的には 20∼30 歳代で発症し，2：1 で女性に多く，再発と寛解を繰り返しながら慢 性的に進行する。下部尿路機能障害は 33∼88% の患者に認められ，下部尿路症状を初 発症状の一部とする症例は 1∼15% 程度と報告されている。Litwiller らによる 22 の文献 集計では，1,882 例の多発性硬化症症例中，排尿筋過活動を 62% に，排尿筋外尿道括約 筋協調不全を 25% に，排尿筋低活動を 20% に認めたと報告されている 35）。 一方，白人と比べて，本邦を含むアジア系人種においては，多発性硬化症の有病率は 低く，視神経や脊髄に病変がある場合が多いとされている 36，37）。Araki らの報告では， 本邦の多発性硬化症患者 47 例中，下部尿路症状を 27 例（57%）に認め，このうち蓄尿 症状単独が 8 例（17%） ，排尿症状単独が 9 例（19%） ，両症状を併せもつ患者が 10 例 （21%）で，欧米の報告と比べて，排尿症状が多い傾向にあった 38）。Araki らは，さらに 尿流動態検査所見と病変部位との関係を解析した。その結果，排尿筋過活動を 44% に 認め，このうち 9 割以上は排尿筋外尿道括約筋協調不全を伴っていた。橋病変と排尿筋 低活動，および頸髄病変と排尿筋外尿道括約筋協調不全の間に相関を認めたが，排尿筋 過活動と病変部位との間には相関を認めなかった 39）。 しかしながら，欧米と本邦との症状の差は，中枢神経系に存在する病巣部の部位の差 に起因している可能性がある。すなわち，欧米人では主に脊髄より上位の中枢に病変が 存在するのに対して，本邦では脊髄に病変が存在することが多いため，欧米人では排尿 筋過活動に伴う蓄尿症状が多く，本邦では排尿筋外尿道括約筋協調不全による排尿症状 が多いものと推測される。 c．二分脊椎，脊髄髄膜瘤 先天性脊髄障害の代表的な病態として脊髄髄膜瘤がある。この場合，高率に下部尿路 機能障害を呈して尿失禁と排尿障害を認めるが，その多くは尿意が減弱または消失して おり，過活動膀胱症状を訴えることは少ない。 3）馬尾・末梢神経疾患 馬尾・末梢神経障害では，一般的に，知覚神経障害による尿意低下・消失と，運動神 経障害による排尿筋低活動・無収縮が生じるとされているが，過活動膀胱症状を呈する 場合がある。 88 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 88 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム a．腰部脊柱管狭窄症による馬尾神経障害 下部尿路症状を 27∼74% に認め，58∼68% に排尿障害を認めたとの報告がある 40 – 43）。 その一方で，排尿筋過活動を 10∼29% に認め，蓄尿障害も少なくない 43，44）。蓄尿障害 の発症機序としては，馬尾圧迫のため，知覚・運動神経の興奮性の増大や脊髄円錐部の 虚血などが関与すると想定されている。 b．糖尿病性末梢神経障害 糖尿病による下部尿路機能障害の特徴は，膀胱知覚低下と排尿障害に代表されるが， 排尿筋過活動を 25∼55% に認めたとの報告がある 45，46）。しかし，蓄尿障害は，末梢神 経障害によるのか，それとも随伴する脳の血流障害などによるのかはわかっていない。 参考文献 1）Chapple CR, Artibani W, Cardozo LD, Castro-Diaz D, Craggs M, Haab F, Khullar V, Versi E. 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J Urol 1997; 157: 580 – 584 2 非神経因性 1）総論（男女共通） 要約 明らかな神経疾患が同定されない非神経因性過活動膀胱の発生メカニズムとし て，メタボリック症候群や生活習慣の乱れに伴う血管内皮機能障害，自律神経系の亢進， あるいは全身・局所の炎症がその発生に関与している可能性があり，基礎研究，臨床研 究からのエビデンスも増えている。加齢も過活動膀胱の重要な発生要因ではあるが，血 管内皮機能障害，自律神経系の亢進，炎症も加齢変化と考えることができる。 過活動膀胱診療ガイドライン（第 1 版 2005）の「病因と発生メカニズム」を参照し， 「特 発性」と考えられていた一群の病態を中心に，PubMed，医中誌を中心に 2004 年以降の 文献検索を行った。Overactive bladder（過活動膀胱） ，aging（加齢） ，lifestyle diseases（生 活習慣病） ，metabolic syndrome（メタボリック症候群） ，obesity（肥満） ，hypertension（高 血圧） ，diabetes（糖尿病） ，dyslipidemia（脂質異常症） ，pathophysiology（病態生理） ， etiology（病因）をキーワードとして臨床 437 論文，基礎 261 論文を抽出した。この中か ら特に病態に関するものを選定し，また適宜 2004 年以前の論文も採用した。 過活動膀胱患者全体からみると，明らかな神経疾患が同定されない非神経因性の過活 動膀胱の発生頻度はかなり高いと考えられるが，その背景には様々な基礎疾患が隠れて いる可能性がある。現在，高血圧 3,500 万人，糖尿病 1,600 万人，肥満 2,100 万人とい パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 06_OABGL2n.indd 91 91 2015/03/02 19:29 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 われ，メタボリック症候群を含めた生活習慣病の予防と対策は大きな社会問題にまで なっている。メタボリック症候群は心血管病のハイリスク状態であるが，最近の臨床研 究により，高血圧，糖尿病，高脂血症などのメタボリック症候群のリスク因子の数が多 いほど下部尿路症状（lower urinary tract symptoms: LUTS）の程度も強いと報告され 1），そ れらのリスク因子と下部尿路症状との相関が注目されている。メタボリック症候群と過 活動膀胱との相関については，その本質はメタボリック症候群あるいは肥満・高血圧・ 脂質異常・耐糖能異常などの構成因子に関連する血管内皮機能障害，内臓脂肪由来炎症 性サイトカインの増加，自律神経系の活動亢進が病態として重要である 1 – 6）。したがっ て，メタボリック症候群よりも個々の構成因子，ひいては生活習慣病が過活動膀胱を引 き起こす原因になっていると考えられる。このように，これまで特発性の過活動膀胱と されていた一群の病態生理が明らかになってきた。 a．膀胱血流障害 「ヒトは血管から老いる」といわれているが，血管老化には，酸化ストレス，インス リン・シグナリング，炎症などが関与している。前立腺肥大症で経尿道的前立腺切除術 を施行した後も排尿筋過活動が持続する症例では，下部尿路の血流障害が存在すると報 告されているが 7），血流障害と蓄尿障害との関連に注目が集まっている。イヌ膀胱虚血 モデルを用いて，膀胱出口部閉塞がなくても膀胱の慢性血流障害が存在すると排尿・蓄 尿機能に影響があるという報告 8）に始まり，いくつかの病態モデルで検証されている。 Azadzoi らは家兎に腸骨動脈の内皮障害を起こし高コレステロール食で飼育したとこ ろ，膀胱壁の血流障害とともに排尿筋過活動や平滑筋切片の収縮反応の亢進がみられ， 血流障害がさらに高度になると膀胱壁の線維化から収縮障害が生じると報告した 9）。そ の後，遺伝的高脂血症ウサギ 10），総腸骨動脈内膜の損傷後高コレステロール食で飼育 して動脈閉塞性変化をきたしたラット 11），高血圧自然発症ラット 12，13）で膀胱血流障害 と排尿筋過活動の関連について追試されている。膀胱壁内神経（骨盤神経節後線維）は 虚血に対し特に脆弱で，部分除神経（partial denervation）の状態となるが，除神経に伴っ て膀胱平滑筋はアセチルコリンに対し過大な反応を起こすようになる（除神経過敏） 。 除神経後には平滑筋細胞は電気生理学的に同期しやすくなり，排尿筋過活動が生じると 考えられる 14）。膀胱上皮は虚血に伴い酸化ストレスが亢進し，炎症性サイトカイン放 出などを介して，プロスタグランジンや神経成長因子（nerve growth factor: NGF）放出を 増加させ 15），知覚亢進から排尿筋過活動を惹起すると考えられる。また，虚血に伴い 知覚神経にはニューロキニン受容体の増加などが生じ 16），知覚の亢進を引き起こすと 考えられる。血流改善が治療につながる可能性についても基礎的検討がなされている。 ，ファスジル（Rho キナーゼ阻害薬） ，オルメサル ニコランジル（KATP チャネル開口薬） タン（アンジオテンシン II 受容体拮抗薬）などが膀胱血流の改善とともに膀胱容量の増 大をもたらし 17 – 19），実際にアンジオテンシン II 受容体拮抗薬投与中の高血圧患者では 排尿症状スコア，蓄尿症状スコアともに有意に低いことが報告されている 20）。 92 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 92 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム b．自律神経系の活動亢進 加齢に伴い交感神経系は活性化されるが 21），肥満，メタボリック症候群，食塩過剰 摂取が加わるとより顕著になる 22）。その程度は臓器によって異なるが，交感神経系の 活性化は血圧上昇や動脈硬化の進展など心血管系への影響のみならず，臓器を還流する 微小血管を収縮させることにより，血流障害を引き起こす。耐糖能異常に伴う高インス リン血症はそれ自体増殖因子として前立腺の増殖をもたらすが 23），高インスリン血症 に伴う交感神経系の活性化は前立腺組織への入力を増大させ，さらなる前立腺細胞の増 殖をもたらし 24，25），また NGF 産生亢進から膀胱壁の神経密度を高めて排尿筋過活動を 引き起こすと報告されている 25）。さらに副交感神経系の活性化は排尿筋の収縮をもた らし，排尿筋過活動の原因となる 6）。 c．膀胱の加齢 膀胱平滑筋を支配する骨盤神経節後神経の末端からはアセチルコリンが放出される が，加齢に伴い節後神経からのアセチルコリンは減少しアデノシン三リン酸（ATP）放 出が増加すると報告されている 26）。ATP は収縮の開始に関与するので，尿意切迫感な どの過活動膀胱の原因になっている可能性もある。また，加齢とともに膀胱上皮は酸化 ストレスを受けやすく 27），上皮由来のアセチルコリンも減少し ATP 放出が増加，上皮 のプリン受容体（P2X3）増加，平滑筋の反応性の亢進などにより膀胱からの求心性入力 も増加するとされている 28）。前述の膀胱血流障害や後述の膀胱の炎症も加齢変化と考 えることができる。 d．膀胱の炎症 過活動膀胱患者の約 60% に膀胱上皮あるいは上皮下に慢性の炎症が存在し 29），また 前立腺肥大症に対する薬物療法後も尿意切迫感の残存する患者 30），あるいは女性の過 活動膀胱患者 31）では血清 C 反応性蛋白（CRP）が高値であると報告されている。疫学調 査でも血清 CRP のレベルが上昇するほど，男女ともに過活動膀胱の頻度が上昇すると も述べられている 32）。さらに，抗コリン薬に抵抗性を示す過活動膀胱患者の血清中で は CRP や NGF のほかにアディポサイトカインである IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-αも高値 であり 33），膀胱血流障害モデルでもこれらサイトカインの膀胱壁での上昇が認められ る 15）ことより，膀胱の炎症は過活動膀胱の発生に関与している可能性がある。膀胱の 慢性炎症は脊髄後根神経節細胞の興奮性を亢進させる，あるいは知覚神経の TRP （transient receptor potential）チャネルを介して膀胱上皮内への神経発芽（sprouting）形成を 促進させる作用があると報告されている 34）。 参考文献 1）Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, Marszalek M, Madersbacher S. 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Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats: linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia. Prostate 2010; 70: 79 – 89 94 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 94 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム 24）McVary KT, Razzaq A, Lee C, Venegas MF, Rademaker A, McKenna KE. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system. Biol Reprod 1994; 51: 99 –107 25）Golomb E, Rosenzweig N, Eilam R, Abramovici A. Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats. J Androl 2000; 21: 58 – 64 26）Yoshida M, Homma Y, Inadome A, Yono M, Seshita H, Miyamoto Y, Murakami S, Kawabe K, Ueda S. Age-related changes in cholinergic and purinergic neurotransmission in human isolated bladder smooth muscles. Exp Gerontol 2001; 36: 99 –109 27）Nocchi L, Daly DM, Chapple C, Grundy D. 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PLoS One 2013; 8: e69550 2）女性における発症メカニズム 女性特有の過活動膀胱の発症のメカニズムとして，主に ① 女性ホルモン，② 骨盤底 弛緩・骨盤臓器脱（pelvic organ prolapse: POP）の 2 点があげられる。 a．女性ホルモン 要約 女性ホルモンの過活動膀胱を含めた下部尿路症状に対する影響を検討した論文 では，過活動膀胱は女性ホルモン低下による生殖器萎縮と関連づけて述べられることが 多い。下部尿路への直接効果を検討した研究は少ないが，エストロゲンは蓄尿機能を有 するという。また，プロゲステロンは，過活動膀胱の原因となっているという報告もある。 しかし，女性ホルモンと過活動膀胱の発症については，未知な部分が多い。 Estrogen（エストロゲン） ，overactive bladder（過活動膀胱）のキーワードで検索すると， 64 編の論文が検出され，さらに追加検索をして，14 編の論文を引用した。 女性ホルモンは，一生を通じて多様な作用を有しており，加齢に伴う女性ホルモンの パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 06_OABGL2n.indd 95 95 2015/03/02 19:29 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 低下は下部尿路や骨盤底に重大な影響を及ぼす。生殖器と尿路系臓器は，ともに原始尿 生殖洞より発生するので解剖学的にも隣接している。エストロゲン受容体は，腟，膀胱， 尿道，骨盤底筋の組織に広く分布しており，プロゲステロン受容体についても同様であ る 1 – 4）。 エストロゲンは，月経による性周期，妊娠，閉経など一生を通じて大きく変動してお り，それに伴い下部尿路症状も変化する 5 – 7）。更年期に伴うエストロゲンの低下は，尿 生殖器の萎縮性変化を引き起こし，頻尿，尿意切迫感，夜間頻尿，切迫性尿失禁などの 下部尿路症状や再発性尿路感染症の要因となる 8）。エストロゲンの尿路系に及ぼす作用 は，尿道内圧の増加，膀胱の知覚閾値の増加，尿道平滑筋のα交感神経受容体の感受性 の増加などの蓄尿機能へ作用し 9），エストロゲンの減少は蓄尿機能の低下を起こすとさ れる。 月経周期によるエストロゲンとプロゲステロンレベルの変化も，生殖器同様に下部尿 路にも影響を及ぼし，黄体期に排尿筋活動の異常や下部尿路症状が悪化するという 10）。 すなわち，性周期と排尿機能および蓄尿機能を検討した研究では 11），卵巣機能不全患 者にホルモン製剤を投与して人為的に性周期をつくり，性周期に伴う 24 時間の排尿回 数と蓄尿相終末時排尿筋圧の変化を検討した結果，エストロゲン単独投与時よりもエス トロゲン＋プロゲステロン投与時のほうが，排尿回数と膀胱内圧測定における終末時排 尿筋圧が有意に増加し，この結果より月経周期の黄体期に認められる排尿筋過活動には 排卵後の血清プロゲステロンの上昇が関連すると推定されている。動物実験データで も，プロゲステロンはエストラジオールのラット排尿筋収縮の抑制効果に拮抗するとい う 12）。このように，プロゲステロンも，過活動膀胱症状に関連があると推定される。 また，尿流動態検査では，性周期により機能的尿道長が変化することも報告されてい る 13）。 腹圧性尿失禁については，外因性エストロゲンは，コラーゲンの再構築へ影響を与え， 総コラーゲン量の減少，クロスリンクの減少，コラーゲン代謝亢進を導き，量的・質的 にもコラーゲンは低下し，膀胱頸部のサポートの弱体化を招き，腹圧性尿失禁を起こす という 14）。 このように，女性ホルモンは下部尿路に多様な作用を有しており，過活動膀胱の発症 に関与していると推定される。 b．骨盤臓器脱（pelvic organ prolapse: POP） 要約 様々な疫学調査によると，骨盤臓器脱を有すると過活動膀胱の頻度が高くなる という。骨盤臓器脱と過活動膀胱の関係においては，骨盤臓器脱による膀胱出口部閉塞 が原因とする説が多い。しかし，まだ不明な点が多い。 Pelvic organ prolapse（骨盤臓器脱） ，overactive bladder（過活動膀胱）のキーワード検索 により 134 編の文献を得，そのうち 7 編の文献を引用した。 96 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 96 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム スウェーデンの地域住民を対象とした疫学調査では，過活動膀胱を有する頻度は，骨 盤臓器脱の有無により，ある場合 22.5%（102/ 454） ，ない場合が 3.9%（196 /5,035）と報 告されている 15）。このように，骨盤臓器脱患者が過活動膀胱を有する頻度は，骨盤臓 器脱を有さない患者よりも高いといわれている。一方，腟前壁，頂部，腟後壁など骨盤 臓器脱の脱出の部位あるいは突出の程度（病期）により過活動膀胱の頻度に差があるか どうかについては，数々の報告があるものの，一致した見解はない。 骨盤臓器脱が過活動膀胱を起こす基本的誘因は，骨盤臓器脱による膀胱出口部閉塞と される。一般的に骨盤臓器脱患者の最大尿流量は骨盤臓器脱を有さない患者よりも低 く 16），さらに排尿筋過活動を認める患者では尿流量が最も低いという報告があり，閉 塞と排尿筋過活動は関連があるとされる 17）。膀胱の過伸展も過活動膀胱と関連がある とされる。すなわち，膀胱伸展により尿路上皮などより ATP，アセチルコリンのような 化学因子が遊離し，尿路上皮や粘膜下に存在する知覚神経や間質細胞を介して，排尿筋 が収縮するという仮説がある 18 – 20）。 また，膀胱瘤では脱出により膀胱頸部が開き，尿が尿道内に入り，排尿筋収縮が誘発 されうるという説もある 21）。過活動膀胱と骨盤臓器脱の病態生理についてはまだ不明 な点が多い。 参考文献 1）Iosif CS, Batra S, Ek A, Astedt B. 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J Urol 1999; 162: 204 – 212 3）男性における発症メカニズム 要約 男性における過活動膀胱の発症メカニズムとして重要なものは膀胱出口部閉塞 であるが，閉塞に伴い，膀胱壁内神経，膀胱平滑筋，膀胱上皮およびそのメディエーター， 尿道の知覚神経の様々な形態や機能の変化が関与している。また，テストステロン低下 が過活動膀胱を惹起する可能性は，基礎研究から推定されているが，テストステロン値 と過活動膀胱との間に有意の相関があるという報告はきわめて少ない。 2011 年発刊の前立腺肥大症診療ガイドラインの「病態」の中の「下部尿路閉塞による 蓄尿障害」を参照し，それ以降の論文は PubMed を中心に文献検索を行った。Benign prostatic hyperplasia（前立腺肥大症） ，bladder outlet obstruction（膀胱出口部閉塞） ，overactive bladder（過活動膀胱） ，pathophysiology（病態生理）をキーワードとして用いた。 a．膀胱出口部閉塞 膀胱出口部閉塞があると二次的に膀胱機能の変化が誘発され，それに伴い過活動膀胱 も生じると推定されている。前立腺肥大症では蓄尿・排尿のサイクルごとに膀胱伸展・ 高圧・虚血・再灌流が繰り返され，徐々に上皮・神経・平滑筋に様々な変化がもたらさ れる。特に膀胱血流障害は酸化ストレスを引き起こし，ラジカルが上皮・神経・平滑筋 の障害をもたらす 1）。 （1）神経の変化 膀胱壁内神経（骨盤神経節後線維）は虚血に対し特に脆弱で，部分除神経（partial denervation）の状態となる。除神経に伴って膀胱平滑筋はアセチルコリンに対し過大な 反応を起こすようになる 2）。除神経後には平滑筋細胞は電気生理学的に同期しやすくな 98 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 06_OABGL2n.indd 98 2015/03/02 19:29 6 発症メカニズム り，排尿筋過活動が生じると考えられる。また，虚血に伴い知覚神経にはニューロキニ ン受容体の増加などが生じ 3），知覚の亢進を引き起こすと考えられる。 （2）膀胱平滑筋の変化 膀胱は自律収縮能を有し，蓄尿期での自律収縮は求心性神経伝達促進に関与している ことが知られている 4）。自律収縮の本体は平滑筋細胞が有する自動能であるが，正常で は隣接する平滑筋細胞が電気的にカップリングしているのみである。しかし，過活動膀 胱患者では蓄尿期の膀胱壁の微細な動き（micromotion）が尿意切迫感と関連しているこ とが報告され 5），また，膀胱出口部閉塞では平滑筋細胞間 gap junction の構成蛋白であ る connexin 43 の発現亢進が認められ，多くの平滑筋細胞が同期して収縮するようにな る 6）。これには，上皮下ならびに筋層内の間質細胞ネットワークの変化 7）による自律収 縮の増強や，筋層内の神経などから放出される各種メディエーターが，アセチルコリン に対する感受性の亢進 8）や RhoA/Rho-kinase pathway の亢進 9）を介して自律収縮を増強 することも想定されている。さらに，膀胱平滑筋からの神経成長因子の分泌が亢進 し 10），排尿反射の亢進や排尿筋過活動をもたらす可能性もある。 （3）尿路上皮由来のメディエーター 尿路上皮細胞は，その表面に各種の受容体やイオンチャネルがあり，神経伝達物質を ，プロスタグラン 放出して膀胱機能に影響を及ぼしている 11）。ATP，一酸化窒素（NO） ジン，さらにはアセチルコリンも尿路上皮より放出される重要なメディエーターと考え られている。これらの物質は，膀胱上皮に存在する transient receptor potential vanilloid 1 12） 13） 14）や，他のプ ，TRP channel A1（TRPA1） ，epithelial sodium channel（ENaC） （TRPV1） リン受容体，ムスカリン受容体 15），アドレナリン受容体などを介して，伸展・虚血・ 炎症・酸化ストレスなどに反応して放出される。膀胱上皮細胞あるいは上皮下に分布し ている C 線維も，これらの刺激に反応して求心性入力を増加させ蓄尿機能に影響を及 ぼしている 16）。 （4）尿道からの求心性刺激 前立腺の腫大に伴い尿道は伸展され易刺激性が亢進し，その刺激が求心性神経を介し て蓄尿症状の発症に関与するとの報告もある 17）。尿道をプロスタグランジンで刺激す ると排尿反射が亢進し，それがα1 受容体遮断薬で低下する 18）のは，尿道の知覚神経が 蓄尿症状発生に重要な役割を果たしていることを示唆する。 b．内分泌環境の変化 テストステロン低下に伴う代謝性変化として，HDL コレステロール低下，トリグリ セリド増加といった脂質変化，高血圧，インスリン抵抗性，内臓脂肪蓄積，これらを包 括したメタボリック症候群が指摘されている 19）。特にテストステロン低下は内皮依存 性血管拡張反応である上腕動脈の血流依存性血管拡張能低下に関連し 20），テストステ パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 06_OABGL2n.indd 99 99 2015/03/02 19:29 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 ロン低下は血管内皮機能障害を介して膀胱機能に影響する可能性がある。しかし，動物 モデルでは膀胱血流低下はみられないという報告もある 21）。また，去勢ラットでは膀 胱容量の減少と平滑筋 / コラーゲン比が有意に低くなるが補充により改善し 22），ヒトで も下部尿路症状を呈する LOH（加齢男性性腺機能低下）症候群患者に対してテストステ ロンの補充を行うと，排尿症状のみならず蓄尿症状も改善したとする報告もある 23，24）。 さらに，排尿筋過活動と膀胱出口部閉塞を認める前立腺肥大症患者ではテストステロン が低いという 25）。このメカニズムとして，テストステロン低下に伴う相対的エストラ ジオール増加が RhoA / Rho-kinase pathway の亢進を介して過活動膀胱に関連する可能性 も示唆されている 26）。したがって，テストステロン低下が過活動膀胱を惹起する可能 性はあるが，テストステロン値と蓄尿症状との間に有意の相関があったという報告はき わめて少ない。65 歳以上に限ると副腎由来のアンドロゲンであるジヒドロエピアンド ロステロンサルフェート（dehydroepiandrosterone sulfate: DHEA-S）の低下と蓄尿症状に負 の相関があり，DHEA-S がニューロステロイドとして中枢に作用する可能性も示唆され ている 27）。 参考文献 1）Azadzoi KM, Radisavljevic ZM, Golabek T, Yalla SV, Siroky MB. 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Urology 2008; 72: 552 – 555 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 101 06_OABGL2n.indd 101 2015/03/02 19:29 7 診断 要約 過活動膀胱の診断に必ず必要な評価（基本評価 1）として，自覚症状の問診， 病歴の聴取，過活動膀胱症状スコア（OABSS），身体理学的所見・神経学的所見，尿検 査，残尿測定を行う。症例を選択して行う評価（基本評価 2）には，OABSS 以外の症状・ QOL 質問票による評価，排尿記録，尿流測定，台上診（女性），直腸診（男性），尿細菌検査， 超音波検査，血液検査がある。専門医が行う専門的評価としては，膀胱内圧測定・内圧 尿流検査などの尿流動態検査，膀胱鏡，尿細胞診がある。 実地臨床における過活動膀胱の診断については，推奨度を提唱するためのエビデンス レベルの高い論文は不十分であるため，論文に加え，日本排尿機能学会の過活動膀胱診 1） ，欧州泌尿器科学会の尿失禁ガイドライン（2013 療ガイドライン（第一版 2005 年） 2） 3） ，米国泌尿器科学会の過活動膀胱の診断と治療ガイドライン（2012 年，2014 年） 年） を参照し，本ガイドライン作成にかかわる専門家委員の討議に基づいて，過活動膀胱の 標準診断法について示した。 Overactive bladder（過活動膀胱） ， diagnosis（診断） ， questionnaire（質問票） ， physical examination（身体診察） ， quality of life（生活の質） ， urodynamic study（尿流動態検査） ， voiding diary（ 排 尿 日 誌 ） ， frequency volume chart（ 頻 度・ 尿 量 記 録 ） ， gynecological examination（婦人科的検査） ，gynecological inspection（婦人科的診察） ，bench inspection（台 上診）を組み合わせて検索し，2,238 論文のうち，38 論文を参考論文として提示した。 過活動膀胱は尿意切迫感を必須症状とする症状症候群で，通常は頻尿，夜間頻尿を伴 う。切迫性尿失禁を伴うこともあるが必須症状ではない。過活動膀胱は自覚症状に基づ いて診断される疾患概念であるため，診断においては自覚症状の評価が重要となる。過 活動膀胱の一般診療においては，自覚症状・病歴，身体理学的所見・神経学的所見，尿 検査，排尿日誌などの基本的評価により，過活動膀胱と鑑別すべき疾患（表 11）の除外 診断を行うとともに，残尿測定により排尿障害（尿排出障害）の有無のスクリーニング を行う。 過活動膀胱症状を惹起する病態は多岐にわたり，適切な治療方針の選択には，必要に 応じて様々な追加検査を行うことが必要となるため，専門診療においては，必要に応じ て尿流動態検査，内視鏡検査などを行い，より正確な病態の評価を行う。また，過活動 膀胱は日常生活の支障となり，QOL を障害する疾患であるため，困窮度・QOL の評価 も重要となる。 102 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 07_OABGL2n.indd 102 2015/03/02 19:31 7 診断 表 11 過活動膀胱と鑑別すべき主たる疾患・状態 1 1．膀胱の異常 膀胱癌，膀胱結石，間質性膀胱炎 2．膀胱周囲の異常 子宮内膜症など 3．前立腺・尿道の異常 前立腺癌，尿道結石 4．尿路性器感染症 細菌性膀胱炎，前立腺炎，尿道炎 5．その他 尿閉，多尿，心因性頻尿 自覚症状・病歴 1）自覚症状の問診 過活動膀胱症状である尿意切迫感，昼間・夜間頻尿，切迫性尿失禁について問診を行 うが，過活動膀胱の必須症状である尿意切迫感症状の評価が最も重要である。尿意切迫 感は「急に起こる，抑えられないような強い尿意で，我慢することが困難なもの」とい う愁訴であるが，患者が理解できるように説明することは必ずしも容易ではなく，問診 における工夫が必要になる。尿意切迫感 （urgency） は，膀胱に尿が充満するにつれて徐々 に強くなってくる正常な尿意（urge）とは異なり， 「急に強い尿意が起こる」異常な尿意 である。この点を強調して問診することが重要である。 について把握するため，蓄尿症状のみならず， また，下部尿路症状全般 （p.6 表 4 参照） 排尿症状，排尿後症状についても問診を行うことが必要であり，女性においては骨盤臓 器脱に関連する症状についても問診を行う。 2）病歴の聴取 一般的な疾患に関する病歴聴取に加え，膀胱機能に影響を及ぼす可能性のある脳血管 障害，パーキンソン病，多発性硬化症などの神経疾患，糖尿病，骨盤臓器脱・尿失禁手 術，婦人科的手術や骨盤内手術・放射線治療などの既往，反復する尿路感染，肉眼的血 尿，便失禁・便秘，服薬歴（表 12）に関して聴取する。膀胱機能とは関係なく，多尿が 蓄尿症状の原因となることもあるため，水分摂取量やカフェイン，アルコール摂取に関 する生活習慣の聴取も行う。 3）症状質問票 問診による症状の聴取に加えて，症状の重症度評価，下部尿路症状の包括的評価のた めに症状質問票による評価を行う。過活動膀胱に関連した，妥当性の検証された日本語 版症状質問票としては，過活動膀胱症状スコア，国際前立腺症状スコア，主要下部尿路 症状スコアなどがある。過活動膀胱症状スコアは全例に行うことが推奨され，その他の 質問票は必要に応じて行う。 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 103 07_OABGL2n.indd 103 2015/03/02 19:31 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 表 12 下部尿路症状を起こす可能性のある薬剤 排尿症状を起こす可能性のある薬剤 オピオイド 筋弛緩薬 ビンカアルカロイド系薬剤 頻尿・尿失禁・過活動膀胱治療薬 鎮痙薬 消化性潰瘍治療薬 抗不整脈薬 抗アレルギー薬 抗精神病薬 抗不安薬 三環系抗うつ薬 抗パーキンソン病薬 抗めまい・メニエール病薬 中枢性筋弛緩薬 気管支拡張薬 総合感冒薬 低血圧治療薬 抗肥満薬 蓄尿症状を起こす可能性のある薬剤 抗不安薬 中枢性筋弛緩薬 抗癌剤 アルツハイマー型認知症治療薬 抗アレルギー薬 交感神経α受容体遮断薬 狭心症治療薬 コリン作動薬 勃起障害治療薬 抗男性ホルモン薬 a．過活動膀胱症状スコア （Overactive Bladder Symptom Score: OABSS） （表 13） OABSS 4）はわが国で開発された過活動膀胱の症状スコアで，過活動膀胱の診断，重 症度評価，治療効果判定に用いることができる。信頼性，妥当性，反応性についての検 証は完了している 5，6）。尿意切迫感スコア（質問 3）が 2 点以上かつ OABSS 合計スコア が 3 点以上で過活動膀胱と診断され，合計スコア 5 点以下を軽症，6∼11 点を中等症， 12 点以上を重症と判定する。また，臨床的に意味のある改善を示す OABSS の最小スコ ア変化は 3 点以上の低下と報告されている 7）。 b．国際前立腺症状スコア （International Prostate Symptom Score: IPSS） （p.114 付録 1） 前立腺肥大症における下部尿路症状に関して，重症度評価，治療方針の決定，治療効 果判定に用いることができ 8），過活動膀胱を疑う男性症例については，OABSS に加え て IPSS による自覚症状評価を行う。 c．主要下部尿路症状スコア （Core Lower Urinary Tract Symptom Score: CLSS） （p.115 付録 2） CLSS は本邦で開発された，下部尿路症状を包括的に評価することを目的とした，疾 患非特異的な症状質問票である 9 –11）。初診を含めた診断の確定していない患者や複数の 疾患を有する患者において，症状の種類や程度を把握するのに有用である。 104 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 07_OABGL2n.indd 104 2015/03/02 19:31 7 診断 5， 6） 表 13 過活動膀胱症状質問票（Overactive Bladder Symptom Score: OABSS） 以下の症状がどれくらいの頻度でありましたか。この 1 週間のあなたの状態に最も近いものを， ひとつだけ選んで，点数の数字を○で囲んで下さい。 質問 症状 1 朝起きた時から寝る時までに，何回くらい尿を しましたか 2 3 4 夜寝てから朝起きるまでに，何回くらい尿を するために起きましたか 急に尿がしたくなり，我慢が難しいことが ありましたか 急に尿がしたくなり，我慢できずに尿を もらすことがありましたか 合計点数 点数 頻度 0 7 回以下 1 8∼14 回 2 15 回以上 0 0回 1 1回 2 2回 3 3 回以上 0 なし 1 週に 1 回より少ない 2 週に 1 回以上 3 1 日 1 回くらい 4 1 日 2∼4 回 5 1 日 5 回以上 0 なし 1 週に 1 回より少ない 2 週に 1 回以上 3 1 日 1 回くらい 4 1 日 2∼4 回 5 1 日 5 回以上 点 過活動膀胱の診断基準 尿意切迫感スコア（質問 3）が 2 点以上かつ OABSS 合計スコアが 3 点以上 過活動膀胱の重症度判定 OABSS 合計スコア 軽症： 5 点以下 中等症：6∼11 点 重症： 12 点以上 パブリックコメントMar2015-過活動膀胱診療GL第2版 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 105 07_OABGL2n.indd 105 2015/03/02 19:31 過活動膀胱診療ガイドライン〔第 2 版〕 2 QOL の評価 過活動膀胱は，生活の様々な領域で支障となり，QOL を障害するため 12 – 15），困窮度 （bother）や QOL を評価することが望ましい。QOL の評価は質問票（questionnaire）によっ て行われ，質問票には包括的質問票（generic questionnaire）と疾患特異的質問票（diseasespecific questionnaire）がある。包括的質問票は，特定の疾患や状態に限らず，幅広い対 象における QOL を普遍的に測定するために開発されたもので，疾患特異的 QOL 質問 票は特定の疾患における QOL への影響や治療による変化を評価するために開発された ものである。 包括的質問票としては，妥当性の検証された日本語版 SF-36（MOS 36-Item Short-Form Health Survey）が一般的に用いられ，異なる疾患や状態における QOL の違いを普遍的に 評価するためには有用であるが，ある特定の疾患の評価においては特異性に欠け，臨床 的には疾患特異的 QOL 質問票が用いられることが多い。一般に QOL 質問票は多領域 評価を含むことが必要で，
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