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産婦人科教室抄読会
平成26年6月9日
NAME
太田 剛
TITLE
卵巣がんにおけるBevacizumabの効果とそのbiomarkerについて
SUMMARY
1. 2013年11月、血管新生阻害薬であるアバスチン(Bevacizumab)がTC療法との併用、維持療法で保険
適応となった。その根拠となったのはGOG-218試験で、日本からも44名の患者が登録された。TC療
法、TC+Bev併用療法、TC+Bev併用+Bev維持療法の3群によるRCT (Randomized control trial)が行わ
れ、無病生存期間（Progression-free survival: PFS)はTC療法が10.3ヶ月、TC+Bev併用療法で11.2ヶ月、
TC+Bev併用+Bev維持療法で14.1ヶ月で、TC療法に比較してBevacizumabの併用、維持療法により、
病変進行のリスクを約30%低下させた。全生存期間(Overall survival: OS)については3群間で有意差
を認めなかった。
2. ICON7試験はTC療法とTC+Bev併用+Bev維持療法の2群間で行われたRCTで、PFSはTC療法が22.4ヶ
月で、Bev併用、維持療法で24.1か月(P<0.001)であった。High-rsik症例(stage IV or 初回手術後、残
存病変 1 cm以上のIII期）では、PFSがTC療法で14.5ヶ月、Bev併用、維持療法で18.1ヶ月(p<0.001)、
OSがそれぞれ28.8ヶ月、36.6ヶ月(p<0.002)とPFS, OSにともにTC療法に対するBevの併用、維持療法
の有効性が示された。
3. OCEANS試験はプラチナ感受性再発卵巣がんを対象に、Gemcitabine+Carboplatin (GC)療法にBevの
併用効果があるかを検討した。PFSがGC療法で8.4ヶ月、Bev併用、維持療法で12.4ヶ月(p<0.001)と
Bev併用、維持療法により、進行のリスクを約50%低下させた。AURELLIA試験はプラチナ抵抗性再発
卵巣がんを対象に、2nd lineの化学療法にBevの併用効果があるかを検討し、PFSにおいて2nd line
が3.4ヶ月、Bev併用が6.7ヶ月(p<0.001)とプラチナ抵抗性再発卵巣がんに対してもBev併用の有効
性が示された。
4. Bevacizumabのbiomarkerとして肥満との関連を検討した研究があり、Bev投与群でBMIの高い患者
では、低い患者に比較してVEGF (vascular endothelial growth factor; 血管内皮細胞増殖因子),
Angioprotein-2が高値であった。TC投与群ではBMI, SFA(subcutaneous fat area; 皮下脂肪), VFA
(visceral fat area; 内臓脂肪)とPFS, OSに関連は認めなかったが、TC+Bev投与群ではBMIとPFS、SFAと
OSに関連を認めた。
5. がん細胞の進展、浸潤、血管新生と関連のある miR-378の発現をHuman Ovarian Surface Epithelial
(HOSE) cellsとovarian cancer cellsで比較したところ、卵巣癌細胞での発現が有意に高かった。HOSE
とhuman high grade serous ovarian tumorsを比較でも同様の結果であった。The Cancer Gemone
Atlas (TCGA)をもとに再発卵巣がん患者でbevacizumab投与を受けた患者を対象とし、miR-378の発
現とPFSとの関連を検討したところ、low miR-378でPFSが9.2ヶ月、high miR-378で4.2ヶ月であった。
miR-378により発現調節をうける遺伝子ではALCAMが低発現している、またはEDHが高発現している
患者でPFSが短縮していた。
REFERENCE
1. Burger RA et al. N Engl J Med 2011;26:2473-2483 ①
2. Perren TJ et al. N Engl J Med 2011;26:2484-2496 ②
3. Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012;30:2039-2045 ④
4. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl): abste#LBA5002 ④
5. Katsumata N, et al. Lancet Oncol 2013;14:1020-1026 ⑤
6. Slaughter KN et al. Gynecol Oncol 2014;133:11-15 ⑥
7. Chan JK et al. Gynecol Oncol 2014;133:568-574 ⑦
① Bevacizumab (抗VEGF抗体)の臨床試験 (GOG-218)
Burger RA et al. N Engl J Med 2011
第Ⅲ相臨床試験
対象：初回手術後の卵巣癌Ⅲ・Ⅳ期
目的：1st lineの化学療法にbevacizumabの併用効果があるか検討
Control
(N=625)
Bevacizumab-initiation
(N=625)
Bevacizumab-throughout
(N=625)
Cycles 1-6:
Carboplatin, AUC 6
Paclitaxel, 175mg/m2
Placebo (starting in cycle 2)
every 3wk
Cycles 7-22:
Placebo every 3wk
Cycles 1-6:
Carboplatin, AUC 6
Paclitaxel, 175mg/m2
Bevacizumab 15 mg/kg
(starting in cycle 2)
every 3wk
Cycles 7-22:
Placebo every 3wk
Cycles 1-6:
Carboplatin, AUC 6
Paclitaxel, 175mg/m2
Bevacizumab 15 mg/kg
(starting in cycle 2)
every 3wk
Cycles 7-22:
Bevacizumab every 3wk
TC療法+Bev
TC療法+Bev+Bev維持療法
TC療法
Median
PFS
Control: 10.3 months
Bev initiation: 11.2 months
Bev throughout: 14.1 months
Bev throughoutはcontrolに対して
Hazard ratio, 0.717; 95% CI (0.625-0.824); p<0.001
OS
Control: 39.3 months
Bev initiation: 38.7 months
Bev throughout: 39.7 months
3群間でOSに有意差は認めなかった
主な有害事象として高血圧がBev併用(16.5%)、併用・維持(22.9%)とコントロール(7.2%)に比較
して高い割合で認めた（有意差あり）。腸管損傷については、コントロール(1.2%)、併用(2.8%)、
併用・維持(2.6%)であった（有意差なし）。
GOG-218試験には日本からも44名の患者が登録された。この試験の結果をもってアバスチン
が保険適応（FIGO stage Ⅲ以上の卵巣癌患者）となった。
② Bevacizumab (抗VEGF抗体)の臨床試験 (ICON7)
Perren TJ et al. N Engl J Med 2011
第Ⅲ相臨床試験
対象：初回手術後の卵巣癌Ⅰ~ⅡA期の明細胞腺癌
またはgrade3、ⅡB~Ⅳ期
目的：1st lineの化学療法にbevacizumabの併用効果があるか検討
Standard chemotherapy
(N=764)
Cycles 1-6:
Carboplatin, AUC 5 or 6
Paclitaxel, 175mg/m2
every 3wk
Standard chemotherapy
plus bevacizumab
(N=764)
Cycles 1-6:
Carboplatin, AUC 5 or 6
Paclitaxel, 175mg/m2
Bevacizumab 7.5 mg/kg
every 3wk
12 additional cycles or until progression disease
Bevacizumab 7.5 mg/kg
every 3wk
Standard chemotherapy
Bevacizumab
P value
All patients
22.4 M
24.1 M
<0.001
High risk
14.5 M
18.1 M
<0.001
All patients
44.6 M
44.5 M
Interim data
High risk
28.8 M
36.6 M
0.002
PFS
OS
High risk (n=465): stage IV or 初回手術後、残存腫瘍1cm以上のIII期症例
High risk症例ではPFS, OSともにBev併用・維持療法の有効性が示された。
③ JGOG 3022
FIGO進行期Ⅲ-Ⅳ期の上皮性卵巣癌・卵管癌・原発性腹膜癌に対する初回治療として
の標準的なプラチナ併用化学療法+ベバシズマブ同時併用に続くベバシズマブ単独継
続投与例の前向き研究
主要評価項目
・ベバシズマブの重要な有害事象
・上記以外のGrade 3以上の有害事象
副次評価項目
主解析対象におけるPFS、奏功割合
この試験はGOG-218試験における日本人の症例が少なかったため計画された。
倫理委員会へ申請予定（7月）。
④ 再発卵巣癌に対するBevacizumabの効果
Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012
1) OCEANS試験
第Ⅲ相臨床試験
対象：プラチナ感受性の再発卵巣癌
目的：GC (gemcitabine + carboplatin)療法にbevacizumabの併用効果があるか検討
プラチナ感受性再発卵巣癌
に対してもBevacizumabの
併用によりPFSが延長した。
OSに関しては現在のところ
有意差なし。
2) AURELIA試験
ASCO 2012
第Ⅲ相臨床試験
対象：プラチナt抵抗性の再発卵巣癌 (n=361)
目的：2nd line (pegylated liposomal doxorubicin, paclitaxel or topotecan)にbevacizumab
の併用効果があるか検討
CTx (PLD, P or TOP)
CTx + Bev
P value
CR+PR
12.6 %
30.9 %
0.001
PFS
3.4 M
6.7 M
<0.001
OS
13.3 M
16.6 M
0.174
コントール群でPDとなった場合、主治医の判断でBevの投与が認められた。
⑤ JGOG 3016
Katsumata N et al. Lancet Oncol 2013
第Ⅲ相臨床試験
対象：初回手術後の卵巣癌Ⅱ~Ⅳ期
目的：TC vs dd-TCの比較試験(primary endopoint:PFS, secondary endpoint:OS)
TC (n=319), dd-TC (n=312)
TC
dd-TC
P value
PFS
17.5
28.2
0.0037
OS
62.2
100.5
0.039
Dose-dense TCのエビデンスは初回化学療
法に対してのみ。むしろ初回再発卵巣癌で
アバスチンを併用すべきではないか。
⑥
⑦
MicroRNA s(miRs)とはmRNAの
degradationを誘導し、transcript
を阻害することで蛋白発現を調
整する。
MicroRNAの標的遺伝子は多
数である。
In vitroのdataをconfirmするためThe Cancer Genome Atlas (TCGA)からBev投与された再発卵巣がん患者34名を選択した。
PFS:9.2 M
PFS:4.2 M
PFS: 9.4 M
PFS: 7.9 M
PFS: 2.3 M
PFS: 4.2 M
⑧ 我々の研究
WT1 variant AをSKOV3に過剰発現させ、マウス腹腔内に播種すると
と腹水・腫瘍産生量が増加する。
Bevacizumab投与により、腹水・腫瘍産生量が減少した。
WT1 variant Aの発現がBevacizumabの効果に対する
Biomarkerとなる可能性がある