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2014-1 病態生理：血液疾患レポート用
【本日の目標疾患】
●赤血球系の疾患：貧血 Anemia、鉄欠乏性貧血(IDA)、造血
ビタミン（葉酸、VitB12)欠乏による貧血、
（自己免疫性）溶血
性貧血
●白血球・リンパ球系の疾患：白血球減少症、白血病
●血小板系の疾患：特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性
血小板減少性紫斑病(TTP)
●凝固系の疾患：血友病、フォン・ウィルブランド病
【貧血 Anemia】
赤血球数とヘモグロビン(Hb)濃度の低下
●Hb 正常値：男 14 g/dL 、女 12 要治療は 10 以下
●ヘマトクリット(Hct or Ht)男 50 %、女 45%
●赤血球容積(MCV)（正球性 80-100 fl)、小球性(MCV < 80)：
鉄欠乏性貧血、大球性(MCV > 100 fl)：赤芽球分裂障害（葉酸、
VitB12 欠乏）
●網状赤血球数:正常では赤血球数の 1%: 増加：失血、溶血、
低下：造血障害
症状：易疲労性、労作時の動悸や息切れ、体がだるく、朝起き
られない。階段の昇り降りで動悸、萎縮性舌炎
、爪変形（匙）
、眼瞼結膜の蒼白化
【鉄欠乏性貧血】
血清フェリチン濃度（組織の鉄結合蛋白）＜15 ng/ml なら組
織鉄欠乏状態.100 以上は鉄欠乏で無い
トランスフェリン濃度（鉄結合蛋白）鉄欠乏性貧血では（総鉄
結合能:TIBC）が増加する
血清鉄濃度は鉄欠乏状態反映しない
原因：失血（消化管潰瘍・癌：1ml 血液は 0.5mg の鉄 1 日に
3mL 以上の出血で吸収量を超え鉄欠乏になる）
• 食事（胃切除やダイエット）
治療：鉄剤の経口投与では鉄過剰となることはない（ヘプシジ
ンがブロック）。２・３価の陽イオンと錯体を形成するセフジ
ニル、テトラサイクリン、ニューキノロンは同時投与不可。胃
粘膜刺激症状や未吸収の鉄による便の黒色化。3 日後から網赤
血球数の増加（2 ヶ月で Hb 回復）Hb 値回復後も体内貯蔵鉄を
充足するために更に 3 ヶ月投与を継続（フェリチンが正常化す
るまで）
【ヘモクロマトーシス】
組織鉄過剰蓄積による。遺伝性はまれで、多くは医源性（輸血
や静注鉄過剰投与：輸血 20 単位以上）
症状：肝腫大・線維化・肝硬変、膵β細胞への鉄沈着
による糖尿病、心筋障害（心不全や不整脈）皮膚着色
治療：遺伝性は瀉血。医原性は鉄キレート療法（デフェラシロ
クス：便中排泄）
【巨赤芽球性貧血】
核の成熟障害により巨赤芽球、巨大後骨髄球，過分葉好中球な
どの形態異常
●ビタミン B12 欠乏：食事性（菜食主義者)、胃粘膜から分泌
される内因子欠乏：悪性貧血、胃切除後、吸収不良症候群：ス
プルー、小腸切除：肝に４年分
●葉酸欠乏：アルコール中毒者、吸収不良症候群、薬物性（核
酸代謝阻害剤 MTX、抗てんかん薬）4 か月分
症状：貧血、白血球・血小板減少、神経症状（VitB12 欠乏の
み：髄鞘の合成阻害（脊髄後索と側索）から四肢の知覚異常，
振動覚・位置覚などの深部知覚異常
治療：Vit.B12 欠乏に葉酸は禁忌（神経症状を悪化！）
。Vit.B12
経口投与でも大量ですれば筋注でなくてもＯＫ
【溶血性貧血】
赤血球膜の障害のために溶血する：
自己免疫性溶血性貧血:直接クームス試験は赤血球に付着して
いる抗体、間接クームス試験は血液中の抗体
発作性夜間ヘモグロビン尿症（後天性に血球表面の補体制御因
子欠損：補体感受性亢進で血管内溶血）補体 C5 に対するモノ
クローナル抗体エクリズマブ
赤血球膜の先天性異常（管外溶血で脾臓摘出が有効）
薬物誘発性：Rh 抗原に対する 自己抗体や安定なハプテン
検査：LDH,間接ビリルビン増加、ハプトグロビン低下
【腎性貧血】
腎萎縮で腎尿細管周囲細胞で産生されるエリスロポエチン
(EPO)合成が低下するためおきる
【顆粒球減少症 agranulocytosis】
• 末梢血中の顆粒球数が 1,500/μL 以下で易感染性：顆粒球＜
1,000/μL 以下での発熱= 発熱性好中球減少症：＜500/μL 以
下は入院して顆粒球コロニー刺激因子（レノグラスチム、フィ
ルグラスチム、ナルトグラスチム）で治療
原因：●薬物誘発性：直接的骨髄毒性（抗がん剤）
●アレルギー性：抗甲状腺薬（プロピルチオウラシル）、鎮痛･
解熱薬、抗精神病薬（クロザピン）
、チクロピジン
●感染症に合併●先天性●自己免疫疾患に合併
症状：発熱、悪寒、全身倦怠感：咽頭痛、口内炎、口腔内壊死
性潰瘍： 頸部リンパ節腫脹：肛門周囲炎
【白血病 leukemia】
骨髄性前駆細胞に遺伝子異常が生じたクローンが分化能を失
い、幼若な芽球 blast（白血病細胞）として無制限に増殖する。
– 急性リンパ性 acute lymphocytic L (ALL)
– 急性骨髄性 acute myeloblastic L (AML)
– 慢性骨髄性 chronic myelocytic L (CML)
– 慢性リンパ性 chronic lymphocytic L (CLL)
症状:●正常骨髄の減少：貧血症状：動悸，息切れ，倦怠感，顔
面蒼白：発熱（顆粒球減少による感染症）：出血症状：血小板
減少による点状出血、紫斑、DIC
●末梢白血病細胞による循環障害：Leukostasis: 白血病細胞
>50,000/mm3 で血栓症（呼吸困難、脳梗塞）
：緊急事態など
●腫瘍細胞の髄外浸潤：脾腫、肝腫大、リンパ節腫大、中枢神
経症状(髄膜浸潤９、歯肉増殖、骨痛、睾丸浸潤
検査：骨髄穿刺と細胞検査：骨髄有核細胞数の> 20%が白血病
細胞、形態的分類(FAB 分類）
、表面抗原による分類、染色体異
常、遺伝子診断
【急性骨髄性白血病（AML）】
成人の急性白血病の 80%,10 万人に３人:５年無病生存率 28－
44％
骨髄芽球が末梢血、骨髄に増殖：ペルオキシダーゼ染色（>3%）
陽性、染色体の転座，染色体の欠失，点突然変異があり予後に
関係する
治療：●導入療法で完全寛解（CR：complete remission：形態
学的に白血病細胞が消失し、正常の造血機能が回復しているが
体内には 100 億個の白血病細胞残存：シタラビン（AraC キロ
サイド）とイダルビシン（イダマイシン）またはダウノルビシ
ン（ダウノマイシン）の 2 剤併用療法：完全寛解率 80％
●地固め・維持療法で，残存白血病を根絶する：total cell kill
理論：Japan Adult Leukemia Study Group（JALSG）
【急性前骨髄球性白血病(APL)】
骨髄性白血病の 10%、アウエル顆粒中の凝固刺激物質が治療に
より腫瘍細胞が破壊されると DIC がおきて出血：
●15 番と 17 番染色体間の相互転座により PML/RARα融合遺
伝子が形成：レチノイン酸に対する親和性が低い蛋白なので分
化抑制因子が翻訳調節領域にとどまり白血球の分化を抑制（癌
化）
●高用量の全トランスレチノイン酸は親和性低下に打ち勝っ
て白血球分化を正常に回復させる：トレチノイン（all-trans
retinoic acid: ATRA）の分化誘導療法により 70-90％の完全寛
解
●レチノイン酸症候群：40%におき、発熱，呼吸困難，胸水貯
留，肺浸潤，間質性肺炎，肺うっ血，心嚢液貯留，低酸素血症，
低血圧，肝不全，腎不全，多臓器不全：治療は ATRA１時中止
とステロイドパルス療法
●三酸化ヒ素(亜ヒ酸、As2O3）：レチノイン酸治療後再発に
90%の寛解率：高濃度でフリーラジカルで癌細胞を傷害、低濃
度 で PML-RAR α 融 合 蛋 白 を ユ ビ キ チ ン 様 タ ン パ ク 質
（SUMO）と結合させ分解する：心電図の QT 時間が延長
【急性リンパ性白血病（ALL）
】
小児白血病の 80%：10 才以下に多い、小児癌の 1/3、5 年後の
EFS(event-free survival) 88%
標準的治療：• ●寛解導入療法（強力な化学療法で 100%の患
者を寛解に導入：プレドニゾロン（PDL）、ビンクリスチン
（VCR），L-アスパラギナーゼ、アントラサイクリン系抗癌剤
の４剤
●中枢神経系白血病予防：髄膜に残存する腫瘍細胞攻撃（頭蓋
への放射線照射、腰椎穿刺による MTX、
Ara-C 投与、副腎皮質ステロイドの髄腔内投与（髄注），MTX
（メトトレキサート）大量療法
•●強化療法（寛解療法で残存した白血病細胞を減少させる：
シクロホスファミド（CPA），シトシンアラビノシド（Ara-C）
，
６-メルカプトプリン（６-MP）
●維持療法（少数の残存する白血病細胞を死滅：MTX と６-MP
の経口投与、総治療期間は２年間
【慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
】
10 万人に１人、成人の白血病の 20％：第９番と第 22 番染色体
の相互転座の結果生じるフィラデルフィア（Ph）染色体上に形
成される BCR-ABL 融合遺伝子が BCR-ABL 蛋白（チロシンキ
ナーゼ）が産生して増殖分化。
症状：– 全身倦怠感，食思不振，体重減少，腹部膨満感，脾腫：
無症状で健康診断時に白血球増加や血小板増加で発見される
ことも多い
検査：未分化な芽球、各成熟段階の顆粒球で白血球増加、好酸
球・好塩基球・血小板増加：好中球アルカリホスファターゼ
（NAP）陽性率低値：軽度の貧血、ビタミン B12 高値
病期：慢性期３年、移行期３ヶ月、急性（芽球転化）２ヶ月
慢性期の治療：●チロシンキナーゼ阻害薬（キナーゼポケット
に ATP が結合するのを阻害：イマチニブ）で血液学的な完全
寛解 95％，細胞遺伝学的完全寛解（Ph 染色体の消失）79％ 10
年生存率 90%：第 2 世代薬：ダサチニブ、ニロチニブ：副作用
は白血球減少、血小板減少、貧血、血清リン低下、血糖値上昇、
血清カリウム減少●造血幹細胞移植（HLA 抗原適合の 55 歳以
下）●以前はインターフェロンαやヒドロキシウレア●免疫に
よる根治 PEG-IFN 併用や BCR-ABL ペプチドワクチン
【骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndromes（MDS）】
造血幹細胞の遺伝子異常で、血球形態異常（異形成），無効造
血，血球減少になる：芽球比率は急性白血病より低いが経過中
に芽球比率が増加し急性白血病に移行しやすい。
【再生不良性貧血(aplastic anemia)】
造血幹細胞に対する免疫学的な障害から骨髄の
低形成と汎血球減少になる。
治療：軽症ではシクロスポリン、重症例では抗胸腺細胞グロブ
リン（ATG：anti-thymocyte globulin)
【真性多血症 polycythemia vera】
血液中の赤血球数および循環血液量の絶対的増加（JAK2 キナ
ーゼに関わる遺伝子の変異（97%に JAK2V617F）によるエリ
スロポエチン受容体の異常が原因）して血液の粘度が高まる
（Ht が 55％から急激に増す）ことで頭痛、めまい、ほてり、
かゆみ、高血圧、血栓症、肝脾腫。血小板数が 150 万/μl を超
えた場合はヴォン・ヴィレブランド因子が消費されて減少し易
出血傾向。治療は Ht を 45％以下にコントロールする瀉血。
JAK2 阻害薬 ruxolitinib は不十分。
【本態性血小板増多症】
血小 板数が 45 万/μl 以上 で巨核 球の増 殖（半数 の患者 で
JAK2V617F 変異遺伝子）で巨大血小板や異常な凝集も。白血
病に進展しない。アナグレリド（cAMP ホスホジエステラーゼ
III 阻害剤）で血小板治療（心毒性）
【多発性骨髄腫 multiple myeloma ＭＭ】
免疫グロブリンの単クローン増殖(M 蛋白）で高齢者に多く、
ＣＲＡＢ（Ca, Renal Failure, Anemia, Bone)の症状がどれか
あるもの。症状がないのは単クローン性ガンマグロブリン血症
MGUS(前癌病変で年 1%が MM になる）
。尿にベンスジョーン
ズ蛋白（BJP）、アルブミン低い・β２ミクログロブリン高い
場合は悪性。
治療：プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブで導入して骨髄移植。
サリドマイドやその誘導体のレナリドミド（静脈血栓の副作
用）
、メルファラン。
【悪性リンパ腫】
Hodgkin(ホジキン)リンパ腫(5%)（予後良い：Ｂ細胞由来）
：早
期(I,Ⅱ期) 放射線療法＋化学療法：Ⅲ,Ⅳ期 ABVD 療法 (アド
リアマイシン（ドキソルビシン）、ブレオマイシン、ビンブラ
スチン、ダカルバジン)。キメラ型抗 CD30 抗体 brentuximab
vedotin
非 Hodgkin リンパ腫(95%)：成熟 B 細胞腫瘍 70%と成熟 T/NK
細胞腫瘍 25%（予後悪 い）：抗 CD20 抗体リツ キシマブに
「CHOP 療法」 シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビン
クリスチン、プレドニゾロンで 40-80%治癒。Ｂ細胞にはＢＴ
Ｋ阻害薬 iburutinib。抗 CD20 抗体オファツムマブ
【特発性血小板減少性紫斑病(ITP)】
血小板に対する自己抗体により脾臓で血小板が破壊されるた
めに、血小板の数が減る。HIV,HCV,ピロリ菌、セフェム、サ
ルファ剤、バンコマイシン、キニジンが原因のこともある。血
小板 3 万以上あれば治療が必要になるのは 15%以下なので観察
可。
症状：点状や斑状の皮膚にみられる出血、口腔粘膜出血、鼻血
治療：ステロイドで 1/4 は改善。緊急時にはガンマグロブリン
大量。トロンボポエチンアナログ（ロミプロスチム、エルトロ
ンボパグ）やリツキシマブ、モフェチル酸、脾摘も有効。
【血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)】
ADAMTS13 への自己抗体で von Willebrand 因子(vWF)が切ら
れないので内皮細胞で vWF が長くなり、血小板による血栓が
多発する。血小板減少、溶血性貧血（赤血球がヘルメット形）、
微小血管内血小板血栓（痙攣、不眠、腹痛、嘔吐など）の症状
で治療しなければ死亡率 90%。血漿交換で治療しても 10%死亡
する。血漿注入で ADAMTS13 補充するのも有効。
【溶血性尿毒症症候群(HUS)】
TTP と似ているが、血管内皮障害から血栓ができ、溶血性貧血、
血小板減少、腎障害の症状が小児に多く見られる。90％は下痢
を伴う O157 等の病原性大腸菌の志賀毒素による。10％は下痢
を伴わない、補体活性化制御因子の遺伝子異常である非定型
aHUS で致死率が 25％。成人の HUS は血漿交換で治療。
sHUS
は補体 C5 に対するモノクローナル抗体エクリズマブが有効。
【ヘパリン起因性血小板減少症ＨＩＴ】
ヘパリン治療の 1%に 5 日後におきる血栓症による血小板減少
で、血小板第４因子に対する自己抗体が原因。ヘパリン中止す
るが抗凝固にワーファリンを使うとプロテンＣ低下するので
悪化する。アルガトロバン使う。
【深部静脈血栓症 Deep vein thrombosis】
先天性凝固異常、手術、出産、外傷、癌、長期臥床が誘因とな
って下肢・骨盤内の深部静脈に血栓が生じ（深部静脈血栓症）、
血栓が遊離して静脈血流によって肺に運ばれ、肺血栓塞栓症を
おこす危険がある。下肢の腫脹、圧痛、発赤がおき、肺血栓塞
栓症になると突然の呼吸困難、胸痛、失神がおきる。治療は抗
凝固療法（ヘパリン、ワーファリン）で、重症例には血栓溶解
療法や下大静脈フィルターをカテーテルで設置する。
【血友病 Hemophilia】
伴性劣性遺伝で、男子出生 1 万人に約 1 人。血友病 A は第 VIII
因子の、血友病 B は 第 IX 因子の欠損あるいは活性低下による
（５対１）。深部出血（関節内や筋肉内で内出血）は進行する
と変形や拘縮になる。頭蓋内出血では死亡。補充療法は欠損因
子の活性が 20%以上になる程度にする。軽症の血友病 A には
デスモプレシンで血管内皮からの第８因子の放出で治療。アス
ピリンなどの NSAIDs は禁忌。
【フォン・ウィルブランド病（Von Willebrand）
】
von Willebrand 因子の常染色体優性遺伝で 1%の頻度（重症に
は劣性遺伝も）
。vWF 濃度はエストロゲン、ストレス、運動、
炎症、出血で変動するので診断には繰り返し測定する。症状は
紫斑、鼻出血、歯肉出血、粘膜出血などの表在性の出血で、血
小板の粘着障害が主で、第８因子の不安定化による低下からの
血友病の症状は稀。軽症にはデスモプレシンで血管内皮からの
第８因子の放出で治療。
【 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群 disseminated intravascular
coagulation ＤＩＣ】
癌・白血病・敗血症が原因の 3/4 で、全身血管内での持続性の
凝固活性化により微小血栓・微小塞栓が多発し（虚血性臓器障
害）
、凝固因子・血小板が使い果たされ（消費性凝固障害）、線
溶系活性化による出血がおきる。フィブリノゲン↓・ＦＤＰ
fibrinogen degradation products↑・ D-ダイマー↑・血小板数低
下。治療は抗凝固薬（ヘパリン）で著しい凝固活性化を阻止す
る。トロンボモジュリン製剤や活性化プロティンＣ