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ノイロトロピンは、セロトニン神経の活性化及び BDNF との相互作用により、痛覚－
情動系機能障害を改善することが、神経障害性疼痛モデルラットで示されました。
－2014 年 6 月 21 日、第 36 回 日本疼痛学会にて発表－
国立大学法人山口大学大学院 医薬系研究科 高次神経情報科学の石川敏三教授
らの研究グループにより、慢性疼痛及びそれに伴う気分障害（うつ様症状）に対する
ノイロトロピンの改善効果とその作用機序が示されました。
本内容の要旨は、第 36 回日本疼痛学会で発表されました。
本研究の一部は、日本臓器製薬の援助を受けて行われたものです。
神経栄養因子 B11-4
ノイロトロピンⓇの痛覚－情動系機能障害改善効果：脳由来神経栄養因子（BDNF）誘
導作用
石川敏三 1、安田聖子 1、石川浩三 1、藤村博和 1、井田唯香 1、岩永泰武 1、吉田充宏 1,2
1
山口大学大学院 医学系研究科 高次神経情報科学
2
九州歯科大学 生体機能学講座 歯科侵襲制御学分野
ノイロトロピンⓇ（NTP）は NA 及び 5-HT 神経を活性化する疼痛治療薬であるが、
気分障害及びその作用機構への影響は未だ不明である。そこで NTP の慢性疼痛及び
うつ様症状への影響と、痛覚－情動系シグナル－BDNF 産生機能変調の解析を行い、
プレガバリン（PG）との差違の点から検討した。
SD ラットの左坐骨神経を慢性絞扼（CCI）し、7 日目より NTP（50,100 NU/kg）あ
るいは PG（10 mg/kg）を連投（p.o.）した。疼痛は後肢の熱刺激に対する反応潜時（PWL）
を、うつ様症状は、不動時間延長（強制水泳法）を測定した。Anti-BDNF、K252a（TrkB
阻害）、DHT（5-HT 阻害）icv.による修飾作用と共に分子機構を調べた（前帯状回 ACC、
脳幹 RVM：pERK1/2 免疫活性、5-HT/BDNF 含量（ELISA）、BDNF mRNA 発現量
（RT-PCR）を測定）。
NTP は CCI 後の PWL 低下と不動時間延長を用量依存的に抑制しその効果は DHT、
anti-BDNF、K252a で拮抗された。更に ACC 及び RVM で pERK1/2 の過剰な増加を抑
制し、5-HT、BDNF 含量及び BDNF mRNA 発現の低下を軽減した。PG は鎮痛効果の
みで BDNF 産生にも影響しなかった。
NTP は 5-HT 神経の活性化及び BDNF との相互作用により痛覚－情動系機能障害を
改善し、PG との作用機序の違いが明らかとなった。
CCI後の痛覚過敏
# P<0.05 vs. CCI
A
B
秒
秒
0
CCI
n=10
ノイロトロピン
NU/kg
n=5
50
100
50
-0.5
後肢反応潜時
ノイロトロピン
100NU/kg
ノイロトロピン
50NU/kg
後肢反応潜時
偽手術
-1
-1.5
#
-2
-2.5
#
-3
CCI
-3.5
-4
ノイロトロピン（経口投与）
-4.5
-5
CCI後の日数
鎮痛効果への5-HTおよびBDNFの関与
秒
偽手術
n=15
CCI
n=25
ノイロトロピン
100NU/kg
n=7
ノイロトロピン
100NU/kg
n=6
プレガバリン
10mg/kg
n=6
単独 +DHT
単独 +k252a
単独 +k252a
後肢反応潜時
＃
＃
＃
NS
＊
P<0.05
P<0.05
＊ P<0.05 vs. 偽手術
＃ P<0.05 vs. CCI
CCI後のうつの指標である不動時間
秒
40
＊ P<0.05 vs. 偽手術
＃ P<0.05 vs. CCI
＊
*
35
不動時間
30
＃
25
20
15
10
5
0
Sham
偽手術
n=10
UT
CCI
n=10
50
100
ノイロトロピンNU/kg
n=5
抗うつ効果への5-HTおよびBDNFの関与
＊ P<0.05 vs. 偽手術
＃ P<0.05 vs. CCI
秒
P<0.05
P<0.05
NS
＊
不動時間
＊
*
＃
偽手術
n=15
CCI
n=25
単独 +DHT
ノイロトロピン
100NU/kg
n=5
＃
単独 +k252a
単独 +k252a
ノイロトロピン
100NU/kg
n=6
プレガバリン
10mg/kg
n=6
局所脳pERK1/2活性
前帯状回
大縫線核
＊ P<0.05 vs. 偽手術
＃ P<0.05 vs. CCI
pERK1/2
陽性細胞数
pERK1/2
陽性細胞数
＊
＊
#
#
偽手術
n=14
CCI
n=14
ノイロトロピン
100NU/kg
n=9
偽手術
n=9
CCI
n=13
ノイロトロピン
100NU/kg
n=7
局所脳pCREB活性
前帯状回
大縫線核
pCREB
陽性細胞数
＊ P<0.05 vs. 偽手術
＃ P<0.05 vs. CCI
pCREB
陽性細胞数
#
#
＊
＊
偽手術
n=12
CCI ノイロトロピン
n=16 100NU/kg
n=9
偽手術
n=8
CCI
n=11
ノイロトロピン
100NU/kg
n=5
CCI後のBDNF含量の変化
＊ P<0.05 vs. 偽手術
＃ P<0.05 vs. CCI
前帯状回
大縫線核
pg/mg
pg/mg
NS
P<0.05
P<0.05
NS
#
ＢＤＮＦ含量
ＢＤＮＦ含量
＊
偽手術 CCI
n=8
n=7
単独 +DHT 単独 +k252a
n=6 n=5 n=8
n=6
＊
偽手術 CCI
n=7
n=6
ノイロトロピン プレガバリン
100NU/kg
10mg/kg
単独
n=6
+DHT 単独 +k252a
n=5
n=8
n=6
ノイロトロピン プレガバリン
100NU/kg
10mg/kg
局所脳BDNF mRNA発現
＊ P<0.05 vs. 偽手術
前帯状回
大縫線核
P<0.05
P<0.05
ＢＤＮＦ β/ ア‐クチン
メッセンジャーＲＮＡの比
ＢＤＮＦ β/ ア‐クチン
メッセンジャーＲＮＡの比
＊
偽手術
n=5
CCI
n=4
ノイロトロピン
100 NU/kg
n=4
＊
偽手術
n=7
CCI
CCI
n=8
ノイロトロピン
100 NU/kg
n=10