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28SI-am12
縫線核セロトニン神経含有中脳冠状切片における SSRI 持続処置によるセロトニ
ン遊離増強現象のメカニズム
◯中川　貴之 1 ，
永安　一樹 1，
八谷　有美 1，
北市　麻衣子 1 ，
白川　久志 1 ，
金子　周司 1
（ 1 京大院薬）
【目的】選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、セロトニントランスポ
ーター（SERT）を阻害して、シナプス間隙のセロトニン（5-HT）濃度を上昇させ
るが、抗うつ作用の発現には数週間以上の投与が必要になるなど、その作用機序
に関しては不明な点も多い。本研究では、縫線核 5-HT神経含有中脳切片培養系を
用いて、SSRI持続処置による 5-HT遊離に対する影響とそのメカニズムをin vitro
で評価した。
【方法】ラット新生児より縫線核を含有する厚さ 350μmの中脳冠状切
片を作製し、多孔質膜上 14-16 日間培養した。培養切片を、薬物を含有する
Krebs-Ringer緩衝液中で 30 分間インキュベーションし、遊離された 5-HT量をHPLC
により測定した。
【結果】本切片に対して、citalopram、paroxetine、fluoxetine
（0.1-10μM）を 30 分間処置すると、僅かながら細胞外 5-HT量の増加が認められ
た。さらに、これらのSSRIを 4 日間持続処置したところ、SSRIの細胞外 5-HT量増
加作用は、時間依存的に顕著に増強された。一方、5-HT含有量、TPH発現量/リン
酸化、SERT細胞膜発現量に変化は見られなかった。また、citalopram持続処置に
より、5-HT 1B 受容体の脱感作が惹起されたが、5-HT 1A 受容体は機能を保持しており、
また両者とも 5-HT遊離増強現象の形成には寄与していなかった。一方、5-HT遊離
増強現象は、NMDA受容体拮抗薬MK-801 では影響を受けなかったが、AMPA/kainate
受容体拮抗薬CNQXにより阻害された。
【考察】SSRIの持続処置は、SERT阻害による
細胞外 5-HT濃度上昇だけでなく、シナプス開口放出を介した 5-HT遊離を増強させ
ることが示唆される。また、その形成には、5-HT合成/取り込み系の変化、5-HT 1
自己受容体脱感作による 5-HT神経の脱抑制は関与せず、AMPA/kainate受容体を介
した 5-HT神経活動の亢進が寄与すると考えられる。