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肺サルコイドーシスにおける血清マーカーの比較・検討
〔解説〕
肺サルコイドーシスにおける血清マーカーの比較・検討
濱田泰伸
【要旨】
サルコイドーシスの診断や病勢の把握のために，アンジオテンシン変換酵素などさまざまな血清マーカーが使用されて
いる．肺サルコイドーシスを対象として，リンパ球性胞隔炎を反映し，肺野陰影の増加の予測因子となる血清マーカーに
ついて比較・検討した．血中可溶性インターロイキン2受容体，lysozyme，KL-6は肺野に陰影を有する患者で高値を示し，
気管支肺胞洗浄液中の総細胞数，リンパ球数，CD4陽性Tリンパ球数と相関を認め，肺サルコイドーシスのリンパ球性胞
隔炎を反映することが示唆された．また，診断時のKL-6は肺サルコイドーシスの肺野陰影の増加の予測因子となることが
示唆された．
［日サ会誌
2013; 33: 53-56］
キーワード：肺サルコイドーシス，血清マーカー，リンパ球性胞隔炎，肺野陰影
Comparative Evaluation of Serum Markers in Pulmonary Sarcoidosis
Hironobu Hamada
Keywords: pulmonary sarcoidosis, serum marker, lymphocytic alveolitis, parenchymal infiltration
はじめに
ACEの産生細胞は単球，類上皮細胞，巨細胞などであ
サルコイドーシスは複数臓器の非乾酪性類上皮細胞肉
る 6）．血清ACE活性は 67Gaシンチグラムの陽性所見と相
芽腫やリンパ球性胞隔炎を特徴とする原因不明の炎症性
関を認め，サルコイドーシスの肉芽腫量を反映している
疾患であり，その診断や病勢の把握に血清マーカーが使
と考えられている 7）．しかしながら，活動性病変を有する
用されている．本稿では肺サルコイドーシスにおける各
サルコイドーシスにおいて血清ACE活性が必ずしも高値
種血清マーカーの有用性について解説する．
を示さないことがある．この理由としてACE遺伝子多型
１．サルコイドーシスにおける血清マーカー
サルコイドーシスにおける血清マーカーをTable 1に
と血清ACE活性の関連が報告されている．つまり，ACE
遺伝子のイントロン16には287塩基対の挿入（insertion:
I）
，欠失（deletion: D）の多型が存在し，健常者， サル
示した．マクロファージ由来の蛋白であるアンジオテン
シン変換酵素（angiotensin converting enzyme: ACE）1），
lysozyme2），neopterin，CD14，chitotriosidase，リンパ球
由来の可溶性インターロイキン２受容体（soluble inter3）
leukin 2 receptor: sIL-2R）
，炎症性蛋白である血清アミ
ロイドA（serum amyloid A: SAA）4），Th1反応に関与す
るtumor necrosis factor（TNF）
-α，IL-1，IL-12，IL-18，
interferon（IFN）-γなどのサイトカイン，Ⅱ型肺胞上皮
細胞由来のKL-6 5） などがサルコイドーシスにおける血清
マーカーとして報告されている．
次に，臨床の現場で使用されている血清マーカーであ
るACE，lysozyme，sIL-2R，KL-6，SAAについて解説す
る．
広島大学大学院医歯薬保健学研究院
生体機能解析制御科学
著者連絡先：濱田泰伸（はまだ ひろのぶ）
〒734-8551 広島県広島市南区霞1-2-3
広島大学大学院医歯薬保健学研究院 生体機能解析制御科学
E-mail：[email protected]
Table 1. サルコイドーシスの血清マーカー
１．マクロファージ由来
ACE，lysozyme，neopterin，CD14，chitotriosidase
２．リンパ球由来
可溶性IL-2受容体
３．炎症反応物質
血清アミロイドＡ
４．Th1反応に関与するサイトカイン
TNF-α，IL-1，IL-12，IL-18，IFN-γ
５．Ⅱ型肺胞上皮細胞由来
KL-6
Department of Physical Analysis and Therapeutic Sciences,
Graduate School of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima
University
日サ会誌 2013, 33（1）
53
〔解説〕
肺サルコイドーシスにおける血清マーカーの比較・検討
コイドーシス患者のいずれにおいてもII，ID，DDという
炎を反映すると報告されているが 11, 13），胞隔炎の指標と
遺伝子型の順に血清ACE活性が高くなることが報告され
しての血清マーカーの有用性を比較・検討した報告はな
た ．サルコイドーシスにおいてACE活性の陽性率があ
い．そこで，肺サルコイドーシスを対象として，血清マー
まり高くない理由にはこのような背景がある．
カ ー SAA，sIL-2R，lysozyme，ACEお よ びKL-6が リ ン
8）
lysozymeはムコ多糖類を分解する酵素で， サルコイ
パ球性胞隔炎の指標となるかを比較・検討した．肺野陰
ドーシスでは類上皮細胞やマクロファージで産生される．
影を認める患者では，認めない患者と比較して血中のsIL-
サルコイドーシスにおける血清lysozymeの感度はACE活
2R，lysozyme，KL-6，気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar
性と同等かやや高く，血清lysozyme値はACE活性と有意
lavage fluid: BALF） 中の総細胞数， リンパ球数，CD4
な正の相関を認めることが報告されている ．しかしなが
陽性Tリンパ球数が有意に高値を示した（Table 2）．さ
ら，特異度は低く，保険適用がないため，臨床現場で使
らに， 血中sIL-2R，lysozyme，KL-6はBALF中の総細胞
用されることは少ない．
数，リンパ球数，CD4陽性Tリンパ球数と有意な正の相
9）
sIL-2Rは活性化したTリンパ球から産生， 放出される
関を示した（Table 3）． 以上の結果より， 血中sIL-2R，
55kDaの蛋白であるが，サルコイドーシスにおけるsIL-2R
lysozyme，KL-6は肺サルコイドーシスのリンパ球性胞隔
の産生細胞は単球や肺胞マクロファージであると報告さ
炎を反映することが示唆された 14）．
れている
．sIL-2Rは Gaシンチグラムで肺野や縦隔に
10）
67
集積を認める活動性のサルコイドーシスで高値を呈する
が 3），間質性肺炎などサルコイドーシス以外の呼吸器疾患
でも陽性になるため疾患特異性は低い 3, 11）．
３．肺サルコイドーシスの肺野陰影の増加を予測
する血清マーカー
日本人のサルコイドーシスでは約70%の患者が自然寛
KL-6は Ⅱ， Ⅲ 期 の サ ル コ イ ド ー シ ス で 高 値 を 呈 し，
解すると報告されているが，自然寛解しない約30%の患
67
者を特定することは，患者を経過観察するうえできわめ
値を呈することが報告されている 5）．
て重要と思われる． 血中のsIL-2RやKL-6が疾患の進行
Gaシンチグラムにおいて肺野に集積を認める症例で高
SAAは肝臓から産生される炎症性蛋白であり，Ⅱ，Ⅲ
の予測因子となると報告されているが 15, 16），肺野陰影の
期のサルコイドーシスにおいて高値を呈する 4）．また，ス
増加の予測因子としての血清マーカーの有用性を比較・
テロイドなどの免疫抑制薬を投与中の患者においては，
検討した報告はない．そこで，診断時の血清マーカーや
CRPより高感度のマーカーであると報告されている
BALF中の細胞分画が２年後の肺野陰影増加の予測因子
．
12）
サルコイドーシスにおけるSAA上昇の機序は，本来の産
となるかをロジスティ ック回帰分析を用いて検討した．
生機序である肝臓からの産生以外に，マクロファージ内
単変量解析では診断時の血中sIL-2R，lysozyme，KL-6お
での産生，IFN-γによるSAAの分解抑制などが考えられ
よびBALF中リンパ球数が陰影の増加と関連していたが，
ている．
多変量解析では診断時のKL-6のみが陰影の増加と関連し
２．肺サルコイドーシスのリンパ球性胞隔炎を反
映する血清マーカー
ていた（Table 4）．以上の結果より，診断時のKL-6は肺
サルコイドーシスの肺野陰影増加の予測因子となること
が示唆された 14）．
血中のsIL-2Rが肺サルコイドーシスのリンパ球性胞隔
Table 2. 肺野陰影の有無による各種マーカーの比較（文献14より引用）
without parenchymal
infiltration
（n=18）
with parenchymal
infiltration
（n=25）
p value
SAA（µg/mL）
5.0（2.5–39.6）
6.1（2.5–39.1）
0.498
sIL-2R（U/mL）
717（369–2,123）
1,260（156–8,620）
0.002
9.5（4.2–17.3）
11.7（5.2–99.0）
0.018
ACE（IU/L）
17.6（11.6–37.4）
21.2（10.7–63.6）
0.110
KL-6（U/mL）
214（102–387）
374（152–1,320）
< 0.001
parameters
serum marker
lysozyme（µg/mL）
BALF analysis
54
total cells（×105/mL）
1.66（0.31–3.68）
2.52（0.21–7.83）
0.044
lymphocytes（×105/mL）
0.27（0.01–2.21）
0.64（0.01–3.51）
0.030
CD4+ T lymphocytes（×105/mL）
0.20（0.01–0.88）
0.43（0.01–2.75）
0.050
日サ会誌 2013, 33（1）
肺サルコイドーシスにおける血清マーカーの比較・検討
〔解説〕
Table 3. 血清マーカーと気管支肺胞洗浄液データの関係（文献14より引用）
parameters
SAA
sIL-2R
total cells
0.027
lymphocytes
0.529
‡
0.177
0.616
‡
CD4 T lymphocytes
0.105
0.598
‡
CD4/CD8 ratio
0.119
0.126
+
lysozyme
ACE
KL-6
0.399
‡
0.162
0.377 †
0.467
‡
0.283
0.443 ‡
0.435
‡
0.282
0.394 †
−0.135
0.263
−0.044
†: p＜0.05，‡: p＜0.01
Table 4. 肺野陰影の増加の予測因子の検討（文献14より引用）
parameters
cut-off level
odds ratio
9.3
1.72
95% confidence interval
lower
upper
0.43
6.83
p value
univariate analysis
SAA
0.442
sIL-2R
1,195
4.40
1.11
17.49
0.035
lysozyme
11.25
6.67
1.49
29.79
0.013
ACE
17.95
3.33
0.76
14.58
0.110
KL-6
354
7.78
1.72
35.15
0.008
total cells
1.80
4.36
0.99
19.12
0.051
AM
1.73
2.36
0.61
9.17
0.216
Lym
0.52
5.25
1.28
21.57
0.022
Neu
0.01
1.93
0.44
8.56
0.387
Eo
0.01
1.46
0.34
6.23
0.609
sIL-2R
1,195
0.85
0.12
6.22
0.872
lysozyme
multivariate analysis
11.25
5.45
0.78
37.97
0.087
KL-6
354
5.95
1.03
34.55
0.047
Lym
0.52
2.09
0.36
12.04
0.408
AM: alveolar macrophage, Lym: lymphocyte, Neu: neutrophil, Eo: eosinophil
おわりに
like receptor-2. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 360-73.
本稿では肺サルコイドーシス患者を対象としてリンパ
５）Kobayashi J, Kitamura S. Serum KL-6 for the evaluation of ac-
球性胞隔炎を反映し，肺野陰影の増加の予測因子となる
tive pneumonitis in pulmonary sarcoidosis. Chest 1996; 109:
血清マーカーについて検討した．サルコイドーシスでは
1276-82.
もっとも病勢の強い臓器病変を標的として治療を行うべ
６）Silverstein E, Pertschuk LP, Friedland J. Immunofluorescent
きである．そのためには各種臓器におけるもっとも有用
localization of angiotensin converting enzyme in epithelioid
な指標をみつけ，病勢を把握することが重要である．
and giant cells of sarcoidosis granulomas. Proc Natl Acad Sci
引用文献
１）Lieberman J. Elevation of serum angiotensin-converting-enzyme (ACE) level in sarcoidosis. Am J Med 1975; 59: 365-72.
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Engl J Med 1973; 289: 1074-6.
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67
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日サ会誌 2013, 33（1）
55
〔解説〕
102:1128-33.
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肺サルコイドーシスにおける血清マーカーの比較・検討
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56
日サ会誌 2013, 33（1）