1. No category

特 集 糖尿病治療薬はどこまできたか ―新規治療薬開発の現状 ―
II
8
II
特 集 糖尿病治療薬はどこまできたか ―新規治療薬開発の現状 ―
8 GLP-1 受容体作動薬（Dulaglutide）
GLP-1 受容体作動薬
SC administered peptides
Ⅱ．新規糖尿病治療薬開発の現状
GLP-1受容体作動薬
（Dulaglutide）
Human GLP-1 backbone
Exendin-4 backbone
週に 1 回
1日1回
週に 1 回
1 日 1∼2 回
Taspoglutide
Liraglutide
Exenatide QW
Exenatide
CJC-1134-PC
Lixisenatide
Albiglutide
LY2189265
寺内康夫
CJC-1131
横浜市立大学大学院 医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学
Semaglutide
Dulaglutide は IgG4 抗体の Fc 領域に GLP-1 アナログを 2 分子結合させた融合蛋白であって，他の GLP-1 製剤
よりも半減期が長い（エキセナチド：1.3 時間，リラグルチド：14 ∼ 15 時間，本剤：約 90 時間）のが特徴である．
図 1 GLP-1 受容体作動薬の分類
Exenatide QW：マイクロスフィア（リュープリンと同様），Albiglutide・CJC-1134-PC・CJC-1131：アルブミンとの融合蛋白，Taspoglutide：亜鉛化
⇒開発中止，Semaglutide：脂肪酸を結合
Dulaglutide は米国食品医薬品局（FDA），欧州医薬品庁（EMA）およびその他の海外規制当局に承認申請され
NH2
（Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes）試験5試験（AWARD-1
ている．AWARD
化合物
から AWARD-5）がこれらの規制当局への提出書類パッケージの一部として提出された．一方，日本において行
IgG4 抗体の Fc 領域に
GLP-1 アナログを 2 分子
結合させた融合蛋白
われた臨床試験においても，Dulaglutide 0.75 mg の週 1 回皮下投与は全般的に忍容であり，日本人 2 型糖尿病
患者での臨床推奨用量になると考えられた．国内外で承認されれば，Dulaglutide は週 1 回投与かつ溶解操作が
不要である唯一の GLP-1 受容体作動薬となり，重要な新しい治療選択肢ができる．
NH2
GLP -1 ペプチド
リンカーペプチド
特徴
他の GLP-1 製剤よりも半減期が長い
・エキセナチド：1.3 時間
・リラグルチド：14 ∼ 15 時間
・本剤：約 90 時間
lgG4-Fc 領域
予定される用法
る．Dulaglutide は 3 ヵ 所 アミノ 酸 を 置 換 した Human
GLP-1（1 ヵ所は DPP-4 認識部位）2 つをリンカーペプチ
Dulaglutide の特徴
ドで IgG4 Fc 領域を結合させたもので，血中半減期が
1 週間に 1 回皮下注射
図2
HOOC
COOH
Dulaglutide（LY2189265）
の特徴
（文献 2）
長い．なぜ IgG4 が選ばれたかも含め，どのように安全
GLP-1受容体作動薬の分類を
1）
に示す ．Dulaglutide
性を高めたか（Fcγ receptor への binding を弱め，かつ
は IgG4 抗体の Fc 領域に GLP-1アナログを2 分子結合させ
immunogenic potential を減らすように工夫）が記載さ
た融合蛋白（
図2
図1
2）
） であって，他の GLP-1 製剤よりも半
れている．また in vitro での血糖依存的なアゴニスト活性
Dulaglutide の海外臨床試験
AWARD-2 試験
AWARD -2 試験は，メトホルミンおよびグリメピリドに
よる治療を受けている 2 型糖尿病患者を対象として，週 1
減期が長い（エキセナチド：1.3 時間，リラグルチド：14 ～
のデータも含まれている．
AWARD-1 試験
15 時間，本剤：約 90 時間）のが特徴である．予定される
健 康 成 人 における Dulaglutide 単 回 投 与 による PK/
AWARD（Assessment of Weekly AdministRation
コントロール効果を比較する 78 週間の無作為化非盲検比
用法としては 1 週間に 1 回皮下注射となる．
PD 試験（Ph1）は，用量は 0.1 ～ 12 mg，クロスオーバー
of LY2189265 in Diabetes）- 1 試験は，メトホルミンおよ
較試験である．原稿執筆段階では論文化されていないので，
最近の GLP-1 受容体作動薬の総説としては，すでに市
で行われた（各人，プラセボおよび実薬 2 用量の 3 phase
びピオグリタゾンによる治療を受けている 2 型糖尿病患者
少し詳しく紹介する．
場に出ている製剤と開発中の製剤について，アミノ酸構
実施）．T 1/2 は 90 時間で，ほとんどの被験者で 24 ～ 48
を対象として，Dulaglutide とエキセナチド（1 日 2 回）の血
本試験はコントロール不良の 2 型糖尿病患者 807 名を対
5）
回 Dulaglutide と 1 日 1 回インスリングラルギン投与の血糖
造の模式図一覧，および簡単な有効性・安全性を解説し
時間に C max があった ．また，2 型糖尿病患者における
糖コントロールへの効果を 52 週間にわたって比較した無
象に実施され，主要目的はベースラインから 52 週までの
ている文献 3 が役に立つ．Short acting と Long acting
Dulaglutide 週に 1 回，5 週間反復投与による PK/PD 試
作為化プラセボ対照試験
（Ph3）
である．Dulaglutide（0.75
HbA1c 低下量において，週 1 回投与の Dulaglutide 1.5
に分けて有効性・安全性の特徴が簡潔にまとめられている．
験（Ph1b）では，2 回目（2 週目）の投与後に Trough 値が
mg または 1.5 mg）はエキセナチド（1 日 2 回）に比べて有意
mg はインスリングラルギンと比較して非劣性であるかを評
文献 4 では Dulaglutide の開発の経緯が記載されてい
72 ● 月刊糖尿病
2014/10 Vol.6 No.9
6）
定常状態に達することが示されている ．
7）
に A1c を低下させた ．
価することである．インスリングラルギンの用量は treat-to月刊糖尿病 2014/10 Vol.6 No.9 ● 73