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347
医療薬学Vol．34，No．4（2008）
Jpn．　J．　Pharrn．　Health　Care　Sci．
ノ　一　ト　34（4）　347－354（2008）
プラパスタチン製剤の後発医薬品（メパン錠TM）への
切り替えに伴う治療学的同等性に関する
レトロスペクティブ解析
田辺公一＊1，
竹内都子1，池崎友明1，北澤英徳1，豊本貴嗣2，中林智之3
富山県済生会高岡病院薬剤部1，同皮膚科2，同内科3　’
Assessment　of　Therapeutic　Equivalence　of　Original　and　Generic
Preparations　of　Pravastatin　Sodium
（Mevalotin’M　vs．　Mevan’M）　：　A　Retrospective　Study
Kouichi　Tanabe“i，　Miyako　Takeuchii，　Tomoaki　lkezaki’，　Hidenori　Kitazawa’，
Takashi　Toyomoto2　and　Tomoyuki　Nakabayashi3
Department　of　Pharmacyi，　Dermatology2，
Intemal　Medicine3，　Saiseika・i　Takaoka　Hospital
隠：瀧翻bl瓢。7〕
Pravastatin　sodium　tablets　are　widely　used　for　the　treatment　of　hyperlipidemia，　and　22　generic　products　of　this　compound
have　been　approved　in　Japan．　A　few　studies　have　compared　the　clinical　efficacy　of　the　original　and　generic　forms，　and　1
study　has　questioned　the　reliability　of　biological　equivalency　tests．　We　therefore　retrospectively　examined　the　effect　of　sub－
stituting　a　generic　product（MevanTM；Nichi－iko　Pharrnaceutical　Co．，　Ltd。）for　the　orig血al　product（MevalotinTM；Daichi
Sankyo　Co．，　Ltd．）　on　clinical　efficacy　and　safety．
We　targeted　patients　who　were　initially　treated　with　the　original　product　and　then　the　generic　product，　and　from　elec－
tronic　medical　records，　obtained　their　prescription　data　for　3　months　before　and　after　generic　substitution．　Next，　we　investi－
gated　clinical　equivalence　with　regard　to　changes　in　total　cholesterol　（TC），　HDL　cholesterol　（HDL），　LDL　cholesterol
（LDL），　and　triglyceride　（TG）　levels　as　indices　of　clinical　efficacy，　as　well　as　in　ALT，　AST，　7　一GTP，　and　CPK　levels　as　in－
dices　of　safety．　We　examined　the　changes　in　each　of　these　laboratory　parameters　between　3　months　before　substitution　and
3　months　after　substitution．　in　293　patients，　no　significant　differences　were　observed　in　the　indices　of　efficacy　between　be－
fore　and　after　substitution．　We　also　examined　records　for　presence　of　diabetes　mellitus　and　familial　hypercholesterolemia
and　their　influence　on　TC　levels　before　and　after　substitution　but　no　significant　differences　were　observed　in　this　regard．
Accordingly，　we　concluded　that　the　generic　product　investigated　in　this　study　was　clinically　as　effective　as　the　original
product．
Key　words
generic　product，　pravastatin　sodium　tablet，　biological　equivalency　test，　clinical　efficacy，　clinical　equiva一
lence
少ないのが現状である．当院でも数少ない医薬品情報を
緒
元にプラパスタチン製剤の後発医薬品を選定し，医局と
言
協議の上，2005年8月に先発医薬品（メバロチン⑧錠，
HMG－CoA還元酵素阻害薬であるプラバスタチンナト
第一三共（株））から後発医薬品（メバン②錠，日医工（株））へ
リウムはわが国で開発され，1989年10月に発売されて
と切り替えた．しかし，プラパスタチン製剤の後発医薬
以来，高脂血症および家族性高コレステロール血症の治
品の生物学的同等性試験に対して信頼性に疑問を投げか
療薬としてわが国で汎用されてきた．2003年7月にプ
けている報告’）があり，先発医薬品と後発医薬品との臨
ラバスタチンナトリウムの後発医薬品が数多く承認され
床効果についても比較した報告は数少ない状況にある．
薬価収載されたが，各後発医薬品の評価に関する情報は
今回，医師からメバン⑪錠はメバロチン⑪錠と同等の臨
＊富山県高岡市二塚387－1；387－1，Futatsuka，　Takaoka－shi，　Toyama，933－8525　Japan
Presented by Medical*Online
348
医療薬学Vol．34，　No．4（2008）
床効果が得られているのか当院の患者の検査値を調査し
LDL　＝　TC　一　HDL　一　O．2　TG
検討してほしいとの依頼があったことより，メバロチ
ン⑧錠からメバン⑪錠への変更による臨床効果に対する
また，一般的にHMG－CoA還元酵素阻害薬に関して
影響について，有効性の指標として血中脂質濃度（総コ
知られている重大な副作用のうち，横紋筋融解症や肝障
レステロール（TC），　HDLコレステロール値（HDL），　LDL
害と関連性が深いALT，　AST，γ一GTPおよびCPKを
コレステロール値（LDL）および中性脂肪（TG））を，安全性
電子カルテの検査歴より抽出し，安全性指標の解析に用
の指標としてALT，　AST，γ一GTPおよびCPKを調査
いた．
し，メバロチン⑪錠とメバン⑪錠との治療学的同等性に
4　・血中脂質濃度の変動
ついてレトロスペクティブに検討した．
血中脂質濃度は後発医薬品への変更前3カ月および変
更後6カ月までの各検査値を検討した．後発医薬品の初
方　法
回処方日を0日目とし，4週毎の検査値を抽出して集計
1．対象症例の抽出
した．患者の来院日は必ずしも28日周期ではないこと
当院の電子カルテシステム（EGMAIN－FX，富士通（株））
から，28n±7日の範囲を設定し各検査項目の変動を検
（以下，電子カルテと略す）の処方歴より，2005年4月以
討した．
降に先発医薬品を処方されている患者を抽出した．後発
医薬品への切り替えは2005年8月以降に順次行われ
5．対象症例のプラパスタチン製剤以外の変更薬剤の調
た．次に，これらの患者データより以下の条件に当ては
査
まる患者を絞り込み，対象患者とした．対象患者の患者
対象症例の処方歴より，後発医薬品への変更前後の処
背景を表1に示す．
方の中から14日以上の処方日数で定期的に処方されて
・後発医薬品への切り替え時まで連続した先発医薬品
いた内服薬を対象に，後発医薬品への変更前後で変更さ
の処方歴が3カ月以上あること
・後発医薬品に切り替え後も同規格の製剤を用いてい
ること
表2．各調査対象群の平均BMI
・後発医薬品がそのまま3カ月以上継続して処方され
A．対象症例全体の平均BMI
ていること
2．BMIの調査
群
例数（人）
全体
164
平均BMI±SD
24．0±3．9
群
B．総コレステロール値のコントロール門別平均BMI
対象症例のカルテを調査し，身長および体重が記載さ
時数（人）
平均BMI±SD
れている症例についてBMIを算出した．得られたBMI
TC220以上（1ポイント以上）
67
24．3±3．9
を用いて，各解析対象群の平均BMIを算：出した（表2）．
TC220未満（全ポイント）
77
23．9±3．8
C．糖尿病の有無別平均BMI
3．有効性および安全性の指標となる検査値の抽出
群
先発医薬品添付文書の臨床成績の項目で変動が認めら
れた血中脂質（TC，　HDL，　LDL，　TG）のうち，電子カル
テの検査歴よりTC，　HDL，　TGの各検査値を抽出し，
例数（人）
81
23．5±3．9
糖尿病有り
83
24．6±3．9
D．家族性高コレステロール血症の有無別平均BMI
群
有効性指標の解析に用いた．また，同一検査日にこれら
例数（人）
家族性高コレステロール血症
3項目がすべて測定されている場合を抽出し，以下の
無し
Friedewaldの式を用いてLDLを算出した．
家族性高コレステロール血症
有り
対象症例
@　服用量（mglday）
@（人）
23．9±3．9
30
24．6±4．2
1　5
後発品への切替時の
性別内訳
男性（人）
女性（人）
ｽ均年齢±SD（歳）
87
（24）
10
189
（63）
20
17
（4）
（13）
72．3±10．0
293
（91）
（202）
68．4±112
1　全体
Presented by Medical*Online
（63）
64．5±11．8
（126）
69．8±10．6
平均BMI±SD
134
表1．患者背景
プラバスタチンナトリウムの
平均BMI±SD
糖尿病無し
349
医療薬学Vol．・34，No．4（2008）
響を及ぼすと考えられる薬剤が変更された症例は16例
れた薬剤のある症例を抽出した．
であった．この16例のうち，プラパスタチン製剤の切
6．病態別の血中脂質濃度比較
り替え前後で各3ポイント以上の検査値が得られた13
対象症例を，糖尿病および家族性高コレステロール血
例の血中脂質濃度を個別に調査したところ，切り替え後
症の有無，ならびにTCのコントロール度別に群分けし
のHDL，　LDL，　TC，　TGが著明に上昇した症例が1例
検討した．当院でのTCの基準値上限が220　mg／dしであ
あった．当該症例は切り替え後入院加療されており，切
ることから，TCのコントロール度別の検討では，対象
り替え前にあった四肢浮腫が入院加療により改善したこ
症例を先発医薬品服用期丁丁の3カ月間のTCが1回で
と，ステロイド剤が新たに開始されたこと等が検査値の
も220mg／dLを超えた群と，すべて220　mg／dL未満で
上昇に関与した可能性が考えられる．
あった群に分類し，各検査項目の変動について検討した．
2．TCコントロール度別の血中脂質濃度変化
Z　統計処理
統計学的検討は，後発医薬品の初回処方時に行った採
先発医薬品服用中の採血で少なくとも1ポイント以上
血における血中脂質濃度を対照としたStudent’s　t－test（有
の群においても後発医薬品への変更前後で平均値に有意
意水準p＞α05）にて行った．また，それぞれの測定値は
な変動は認められなかった（図2）．
220mg／dLを超えた群について検討したところ，いずれ
平均値±標準偏差として表現した．
3．糖尿病の有無別の血中脂質濃度変化
結
いずれの群においても後発医薬品への変更前後で平均
果
値とそのばらつきに有意な変動は認められなかった（図
1．血中脂質濃度の変動
3）．
2005年4月～8月の間に先発医薬品の服用歴がある
350例のうち，今回の対象に該当する症例は293例で
あった．対象とならなかった57例の内訳は，先発医薬
4　家族性高コレステロール血症の有無別の血中脂質濃
品の服用期間不足，または処方期間の不連続症例が11
いずれの群においても後発医薬品への変更前後で平均
例，HMG－CoA還元酵素阻害薬の投与中止，または別の
値とそのばらつきに有意な変動は認められなかった（図
HMG－CoA還元酵素阻害薬への変更が37例，後発医薬
4）．
度変化
品への切り替え後3カ月以内に中止または他州への変更
症例が9例であった．また，対象症例のカルテ調査より
5．安全性に関する指標となる検査値の変化
164例のBMIが得られ，解析対象の各群の平均BMIを
先発医薬品から後発医薬品への切り替え前後におい
算出したところほぼ同様な値を示した（表2）．28日ごと
て，安全性の指標としてALT，　AST，γ一GTPおよびCPK
の集計時期におけるそれぞれの症例数はO’ 坙ﾚで134～
の変化を検討したところ，いずれかの検査値が基準値上
166例，先発医薬品服用期間中では33～71例，後発医
限の2倍を超えて上昇した症例は8例であった．これら
薬品服用期間中では23～81例であった（表3）．
の症例のカルテを個別に調査したところ，いずれの症例
先発医薬品から後発医薬品への変更前後における，
にも元疾患（特に，炎症性疾患）の増悪，手術，血液透析，
HDL，　LDL，　TC，　TGの平均値に有意な変動はみられな
嘔吐や発熱に伴う脱水などの要因が認められた．
かった（図1）．また，対象症例の併用薬（処方が14日以
考
上で定期的に処方されていた内服薬）を調査したとこ
察
ろ，プラパスタチン製剤の切り替え前後で処方変更が
あった症例が79例あった．このうち，ステロイド剤，
治療学的同等性を確認するためには，先発医薬品と後
SU剤，αグルコシダーゼ阻害剤等の血中脂質濃度に影
発医薬品との間で有効性と安全性がそれぞれ同等である
表3．各検査項目の乱数の分布
1　検査項目
経過日数
一84
一56
一28
0
28
56
84
112
140
168
HDL
35
65
46
142
55
68
35
43
32
25
LDL
33
59
44
134
53
63
34
42
32
23
TC
TG
45
71
57
166
72
81
43
49
40
33
38
69
51
152
63
74
38
44
35
28
Presented by Medical*Online
350
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HDL
（mg／dL）
一84
o
一28
一56
28　56
経過日数
84
112
140
168
84
112
140
168
84
112
140
168
TC
（mg／dL）
掴
一84
o
一28
一56
28　56
経過日数
LDL
（mg／dし）
200
坦綱郭
一84
o
一28
一56
28　56
経過日数
TG
（mg／dL）
400
掴
一一
W4
一56
一一
Q8
o
28　56
経過日数
84
112
140
図1．先発医薬品から後発医薬品への切り替えに伴う
血中脂質濃度の変化
Presented by Medical*Online
168
351
医療薬学Vol．34，No．4（2008）
HDL
（mg／dL）
140
一
一●一TC220以上
黶Z一了C220未満
12e
工
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剛
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一28
28　56
経過日数
84
140
112
168
TO
（mg／dL）
400
一●一TC220以上
璽
黶Z一TC220未満
35e
Reo
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一84
一56
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o
一28
28　56
経過日数
84
140
112
168
LDL
（mg／dL）
200
一●一TC220以上
黶Z一丁C220未満
一
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169
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一28
28　56
経過日数
84
140
112
168
TG
（mg／dL）
600
，
一●一TC220以上
黷p－TC220未満
509
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一28
o
28　56
経過日数
84
112
図2．総コレステロール値のコントロール度による
血中脂質濃度の変化
Presented by Medical*Online
140
168
352
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HDL
（mg／dL）
140
一〇一糖尿病無し
一
黶怦齠恃A病有り
12e
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一28
28　56
経過日数
84
112
140
168
TC
（mg／dL）
400
一〇一糖尿病無し
一
黶怦齠恃A病有り
35e
300
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一56
一28
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28　56
経過日数
112
84
140
168
LDL
（mg／dL）
一〇一糖尿病無し
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黶怦齠恃A病膚り
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28　56
経過日数
84
112
140
168
TG
（mg／dL）
600
一〇一糖尿病無し
黶怦齠恃A病有り
5ee
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一56
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@　I　l　I　I　I　l
o
28　56
経過日数
84’　112
図3．糖尿病の有無による血中脂質濃度の変化
Presented by Medical*Online
140
168
353
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HDL
一〇一家族性高コレステロール血症
（mg／dL）
@　無し
140
@一
黶怦皷ﾆ族性高コレステロール血症
@　有り
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28　56
経過日数
112
84
TC
140
168
一〇一家族性高コレステロール血症
（mg／dL）
無し
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一56
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o
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LDL
140
168
一〇一家族性高コレステロール血症
無し
（mgZdL）
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112
84
28　56
経過日数
一●一家族性高コレステロール血症
一
@　有り
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一56
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一28
28　56
経過日数
84
112
140
168
TG
（mg／dL）
600
一〇一家族性高コレステロール血症
無し
一
黶怦皷ﾆ族性高コレステロール血症
@　有り
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一一
W4
一56
一28
@　I　I　I
o
28　56
経過日数
84
112
図4．家族性高コレステロール血症の有無による
血中脂質濃度の変化
Presented by Medical*Online
140
168
354
医療薬学Vol．34，No．4（2008）
ことを示す必要があると考える．本研究を行うにあたっ
については体内動態や臨床効果への影響が危惧されてい
ては，複数の医師を交えて有効性・安全性の指標につい
るが，実際に臨床効果が劣るとする報告4）と変わらない
て検討した．プラパスタチン製剤の主たる薬理作用は血
とする報告5）がみられる．プラパスタチン製剤の先発医
中コレステロール値の低下作用であり，臨床ではTC，
薬品は，血中脂質濃度の低下効果が安定するまでには投
HDL，　LDLおよびTGの改善を目的に処方されること
から，TC，　HDL，　LDLおよびTGを有効性の指標とし
与開始後4週間程度かかり6），投与前の値に戻るまでに
た．また，本剤の臨床上特に注意を払うべき副作用とし
いることから7），若干の製剤間のバラつきは臨床効果に
ては，横紋筋融解症と肝障害が知られていることから，
対して大きく影響しなかったものと思われる．
これらの副作用と関連性が深いALT，　AST，γ一GTPお
また，これらの報告では商品名が公表されておらず，
よびCPKを安全性の指標とした．
問題提起，あるいは基礎データとしては有用と考える
プラパスタチン製剤を先発医薬品から後発医薬品に切
が，後発医薬品の選定に関しては必ずしも有用な情報源
り替えた際の臨床効果について，先発医薬品を3カ月以
にはならない．本研究のような治療学的同等性を示した
上服用し，効果が安定していると思われる症例を抽出し
報告を蓄積することは，後発医薬品に対する医師の不信
て比較検討した．また，これらの症例では先発・後発の
感を払拭することにつながり，さらには使用促進に結び
両医薬品を継続して3カ月以上服用しており，コンプラ
つくものと考える．
も中止してから同程度の期間がかかることが報告されて
イアンスについてもある程度良好な集団と推察される．
さらに，後発医薬品への変更の前後で血中脂質濃度の平
引用文献
均値に有意な変動は認められず，血中脂質濃度に影響を
及ぼす可能性のある併用薬に変更があった症例について
調査したところ，ほとんどの症例で血中脂質濃度に変化
が認められなかったことから，今回比較したプラパスタ
チン製剤の先発医薬品と後発医薬品の臨床効果はほぼ同
等と考えられる．
1）中村敏明，福岡美紀，萱野勇一郎，後藤伸之，脇屋
義文，政田幹夫，後発医薬品の生物学的同等性試験
における試験間差，医療薬学，31，158－163（2005）．
2）平山武司，黒山政一，加賀谷肇，HMG－CoA還元酵
素阻害薬プラバスタチンナトリウム後発医薬品の品
質に関する研究一含量均一性および不純物含量の検
今回の検討において安全性指標として設定した
討一，新薬と臨床，53，796－804（2004）．
ALT，　AST，γ一GTPおよびCPKについて，いずれかの
3）平山武司，常田愛子，黒山政一，矢後和夫，HMG－
CoA還元酵素阻害薬pravastatin　sodium後発医薬品
の医薬品添付文書における薬物動態情報のあり方に
指標が基準値上限の2倍を超えて上昇していた症例が8
例存在したが，いずれにおいてもプラパスタチン製剤の
切り替え以外の要因に起因することが強く疑われ，製剤
関する研究，医療薬学，30，770－776（2004）．
間の差異は影響を及ぼさなかったと思われる．また，服
4）平野勉，プラバスタチンナトリウム先発医薬品から
後発医薬品への切替えにより血清脂質の変動，Prog．
用を継続するうちに正常値に戻った症例もあり，後発医
Med．，　25，　2415－2417　（2005）．
薬品の服用との因果関係は不明である．さらに，後発医
薬品に変更した293例の症例が3カ月以上後発医薬品の
服用を継続していたことから，その他の有害事象につい
てもほとんど問題ないと推察される．以上の結果より，
5）國領俊之，松本名美，菅原義生，山田衆，プラバス
タチン製剤先発医薬品と後発医薬品における臨床効
果の比較，医療薬学，32，912－926（2006）．
6）五島雄一郎（CS－514研究会），高脂血症に対するCS－
514（Pravastatin）の臨床効果一Multiclinic　open　studyの
今回比較検討した後発医薬品は，先発医薬品と治療学的
成績一，臨床医薬，4，201－227（1988）．
にほぼ同等であると考えられる．
7）五島雄一郎（CS－514研究会），高脂血症に対するCS－
数多くあるプラパスタチン製剤の後発医薬品の中には
514の臨床効果一二重盲検三群比較法による用量設
先発医薬品と比較して品質に差異のある製品や含量にば
定試験一，臨床医薬，3，1445－1472（1987）．
らつきがある製品の存在が指摘されている2・3）．当該製品
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