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なことも多く、また海外では生物学的製剤併用
下でのＭＴＸ用量に関する議論が深まっている。
＊
金 子 祐 子
竹 内
勤
肝障害や嘔気等のため週 ㎎ までの増量は困難
㎎ まで使用可能となった。しかし、日本人では
日本人のＭＴＸ至適用量
について
激変するＲＡ治療
はじめに
関節リウマチ︵ Rheumatoid arthritisＲＡ︶
の治療はこの約 年でパラダイムシフトを迎え
薬として開発されたが、少量間欠投与法によっ
てＲＡに対する高い有効率と安全性が確立され、
外での臨床試験結果では、週平均 ∼ ㎎ のＭ
20
ＴＸ群は、エタネルセプトやアダリムマブ
︵Ａ
10
ＲＡ治療の第一選択薬、 anchor drug
と位置づ
ＭＴＸの用量と有効性、安全性
本稿では、ＭＴＸ至適用量に関する最新の知
ト︵ＭＴＸ︶である。ＭＴＸはもともと抗腫瘍
見について概説する。
たが、その第一歩となったのがメトトレキサー
16
ＭＴＸは有効性が高く、よく研究されている
合成抗リウマチ薬︵ＤＭＡＲＤｓ︶である。海
16
けられている。
海外ではＭＴＸを週 ∼ ㎎ 使用するのが一
般的なのに対し、日本では長らく週８㎎ が上限
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量であったが、２０１１年公知申請により週
15
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ＤＡ︶などのＴＮＦ阻害薬単剤と同程度の臨床
ＴＮＦ阻害薬併用下でのＭＴＸ至適用量
されていたＭＴＸは平均週 ∼ ㎎ であったが、
これまで欧米でＴＮＦ阻害薬の有効性を証明
的有効性が示され、ＭＴＸをＴＮＦ阻害薬と併
する試験で、併用薬あるいは対照薬として使用
用すると、臨床的にも関節破壊抑制効果につい
ても、ＴＮＦ阻害薬単剤、ＭＴＸ単剤より有意
最近、欧米から相次いでＴＮＦ阻害薬併用下で
肝酵素上昇しか認めなかったことが報告されて
いる。ただし、週 ㎎ 以上では、血漿中ＭＴＸ
濃度はプラトーになるとの報告もある。
日本で行われた治験では、週２㎎ 、６㎎ 、９
㎎ の低用量の３群でやはり用量依存性に有効性
でＭＴＸ週２・５㎎ 、５㎎ 、 ㎎ 、 ㎎ の４群
に割り付けた試験である。主要評価項目である
週時
達 成 率 は、２・５㎎ 群、５
DAS28<3.2
㎎ 群、 ㎎ 群 で 有 意 差 を 認 め た
︵ p=0.016
︶が、２・５㎎ 群と５㎎ 群、 ㎎ 群と
㎎ 群の間ではどちらも差を認めなかった︵図
が認められたが、肝障害をそれぞれ３％、 ％、 ㎎ 群 と
％に認めた。ＭＴＸには様々な副作用がある
10
達成率では、 週
①︶
。寛解である DAS28<2.6
以降に用量依存性に増加する傾向が認められた
ものの、ＴＮＦ阻害薬併用ではＭＴＸ週 ㎎ 程
16
が、用量依存性に増加するとされているのは肝
障害、口内炎、消化管障害、血球減少、感染症
4)
15
であり、日本人では比較的低用量での肝障害が
20
2)
象に、ＡＤＡを開始すると同時に、二重盲検下
ＣＯＮＣＥＲＴＯ試験は、ＭＴＸ未使用の罹
効性が高くなること、有害事象としてわずかな
病期間３∼４カ月程度の超早期のＲＡ患者を対
れた。
に有効性が高い。少数であるがＭＴＸ週５㎎ 、
20
のＭＴＸ用量を比較する臨床研究結果が報告さ
10
㎎ 、 ㎎ 、 ㎎ について前向きに８週まで検
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討した欧州での臨床研究では、用量依存性に有
15
多い可能性がある。
20
16
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10
10
3)
10
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1)
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① CONCERTO 試験における DAS28<3.2達成率
（文献４より）
度が至適用量である可能性が示された。
ＭＵＳＩＣＡ試験は、ＭＴＸ週 ∼ ㎎ で効
果不十分の罹病期間５∼６年のＲＡ患者を対象
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とした試験で、ＡＤＡ開始と同時に二重盲検下
15
でＭＴＸ週７・５㎎ 群と ㎎ 群に割り付けた試
20
験である。主要評価項目であるＤＡＳ 低下量
5)
では、週 ㎎ が７・５㎎ 群を上回ったものの、
28
達成率、ＡＣＲ ／ 達成率、関節
DAS28<2.6
超音波検査での滑膜血流改善程度でも７・５㎎
70
に対して、 ㎎ 群では３・２％で認めており、
生率では７・５㎎ 群では１例も認めなかったの
群の非劣性が証明された。また、重篤感染症発
50
まで日本人を対象とした報告はほとんどなかっ
海外においてＴＮＦ阻害薬併用下でのＭＴＸ
至適用量に対する議論が高まっているが、これ
日本人のＭＴＸ至適用量
れている可能性が報告されている。
有効性、安全性のバランスから７・５㎎ 群が優
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20
②米国での細胞内 MTX-PG 測定結果
（文献６より）
た。しかし前述のように、日本人ではより低用
量で有効性が高く、また肝障害をきたしやすい
可能性がある。
ＭＴＸは単回投与では速やかに血中から消失
するため、血漿中ＭＴＸ濃度は良い指標とはな
りにくいことが知られているが、近年、細胞内
にＭＴＸが輸送された後に代謝酵素によって変
換された MTX-polyglutamates
︵ＭＴＸ ＰＧ︶
が、体内のＭＴＸの濃度マーカーとして有用視
されるようになった。
Ｘ ＰＧ濃度を測定するＭＡＧＩＫ試験を進行
を開始後、ＭＴＸを増量しながら赤血球中ＭＴ
慶應義塾大学リウマチ内科では、多施設共同
研究として、ＭＴＸ未投与患者を対象にＭＴＸ
−
中である。中間解析では、日本人ＲＡ患者では
6)
よりも１・５倍程度高いＭＴＸ ＰＧ濃度が達
ほぼ同量のＭＴＸ内服で、米国での報告︵図②︶
からは、欧米と同程度のＭＴＸ量は必要がない
成されており、細胞内ＭＴＸ ＰＧ濃度の観点
−
−
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−
可能性が指摘された。現時点では、日本人のＭ
文献
Seideman P : Methotrexate the relationship between
dose and clinical effect. Br J Rheumatol, 32, 751-753
(1993)
ＴＸ至適用量を確定することはできないが、今
後の日本人を対象とした研究により日本人独自
のエビデンスを作り、ＭＴＸの最適な治療法が
確立されることが期待される。
おわりに
Schiff MH, et al : Head-to-head, randomised, crossover
study of oral versus subcutaneous methotrexate in
patients with rheumatoid arthritis : drug-exposure
limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may
be overcome with subcutaneous administration. Ann
Rheum Dis, 73, 1549-1551 (2014)
柏崎禎夫ら 慢性関節リウマチに対するＬ ３７７
︵メトトレキサートカプセル︶の至適投与量検討試
験、炎症、 、４３７∼４５８︵１９９６︶
Kaeley G, et al : Impact of methotrexate dose reduction
upon initiation of adalimumab on clinical and
ultrasonographic parameters in patients with moderate
Rheum Dis (2014), doi : 10.1136/annrheumdis2013-204769
Burmester GR, et al : Efficacy and safety of ascending
methotrexate dose in combination with
adalimumab : the randomised CONCERTO trial. Ann
−
ＲＡ患者を寛解を目標として治療する戦略は
現実となり、現在はより効率良く安全に、ＭＴ
Ｘや生物学的製剤を使用する方法の模索が盛ん
に行われている。本稿で述べたＭＴＸのように、
欧米のエビデンスが日本人に外挿できないこと
も多いと考えられ、今後さらなる研究発展が望
まれる。
︵慶應義塾大学医学部 リウマチ内科 講師︶
︵
＊慶應義塾大学医学部
リウマチ内科
教授︶
−
Dervieux T, et al : Red blood cell methotrexate
to severe rheumatoid arthritis. EULAR, Paris (2014)
5)
6)
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1)
2)
3)
4)
16
7)
polyglutamates emerge as a function of dosage
intensity and route of administration during pulse
methotrexate therapy in rheumatoid arthritis.
Rheumatology, 49, 2337-2345 (2010)
Ta k a h a s h i C , K a n e k o Y, Ta k e u c h i T, e t a l :
Methotrexate polyglutamates in erythrocytes correlates
with clinical response in Japanese patients with
rheumatoid arthritis. EULAR, Paris (2014)
7)
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