1. No category

激変するＲＡ治療
安 倍 千 之
作成している。その中で、ＳＡＳＰ、ブシラミ
の併用療法
csDMARD
日本における３剤併用療法
ン︵ ︶
、ＭＴＸをレベルＡに分類している。
関節リウマチ︵ＲＡ︶の治療で、従来型合成
抗リウマチ剤︵
︶が汎用されている。 したがって、ＨＣＱ の代わりに を採用して３
csDMARD
剤併用療法とすることは理に適っている。
そのうち、サラゾスルファピリジン︵Ｓ ＡＳ
３剤併用療法の改善効果
Ｐ︶
、ヒドロキシクロロキン︵ＨＣＱ ︶および
メトトレキサート︵ＭＴＸ︶の３剤併用療法に
日本においては、クロロキン剤でクロロキン
網膜症およびクロロキン角膜症という副作用を
①︶
。雄性ＭＲＬ／ｌマウスを８週齢から実験
変改善効果を示すことを、すでに報告した︵表
Bc
認めたために、ＲＡ症例での使用が禁止されて
されている。
３剤併用療法︵ＳＡＳＰ＋ ＋ＭＴＸ︶が、
疾患モデルで、臨床的にも病理学的にも関節病
１．
疾患モデルマウスにおける解析
Bc
関しては、米国および欧州から多くの報告がな
Bc
に供した。各薬剤の至適有効量はＳＡＳＰ１０
3)
5)
24
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(164)
1)
2)
いる。厚生労働省はＲＡの治療ガイドラインを
4)
①単剤（有効量）・３剤（低用量）の効果比較
絨毛形成
−
※※
−
−
軟骨変性
−
※
−
−
骨軟骨の結合織による置換
−
−
−
※※
線維素の析出
※
−
−
※※
線維芽細胞増殖
※
−
−
※※
リンパ球
−
−
−
−
形質細胞
※
−
−
−
病理学的所見
好中球
※
−
−
−
パンヌス形成
−
−
−
※※
−
骨周囲炎
−
−
−
骨新生
−
−
−
−
血管炎
−
−
−
−
（文献５より）
０㎎ ／㎏ 、
㎎ ／㎏ 、ＭＴＸ０・３㎎ ／㎏ で
あった。ＳＡＳＰ、 は有効量の１／ 量を、
ＭＴＸは１／３量を低用量とした。 週齢まで、
週３回経口投与した。有効性の作用機序を解明
するには至らなかった。
を有意差をもって抑制した。ＩＬ １β 、ＩＬ
る。
２．
３剤併用療法が標的とするもの
Ｃ ＢＬ／６マウスの骨髄細胞を培養し、そ
の培養液中に薬剤を入れた報告がある。ＳＡＳ
有意差 ※ p<0.05 ※※ p<0.01
Wilcoxon’s U–test（多重比較）
χ２乗テスト
さらに、サイトカインレベルの解析を行った。
疾患モデルでのサイトカインに対する効果をも
解析した。低用量の３剤併用療法が４つのサイ
トカインを有意差をもって抑制した。ＩＬ ６、
−
、ＩＦＮ γ 、Ｍ
−
※※
※※
10
15
−
６、ＴＮＦ α 、ＩＬ
13
ＩＰ １β であった。図②にその一部を提示す
−
−
※
Bc
、ＩＦＮ γ 、ＭＩＰ １β である。
−
ＩＬ
13
至適用量の３剤併用療法が６つのサイトカイン
−
6)
10
Bc
10
−
※※
※※
滑膜細胞重層
−
−
ＰとＭＴＸの組み合わせがＲＡＮＫＬ︵ receptor
57
6
匹数（MRL/l mice, male）
(165)
CLINICIAN Ê15 NO. 636
25
−
※
※※
滑膜下組織浮腫
0.1
1
4
5
0.3
10
MTX
10
SASP ＋ Bc ＋ MTX
Bc
100
用量 mg/kg
SASP
薬剤
②３剤併用が関節炎モデルのサイトカインを抑制
㻵㻸㻙㻢㻌䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅
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㻿㻭㻿㻼㻌㻗㻌㻮㼏 㻗㻌㻹㼀㼄
㼚㻌㻩㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻠㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡
CLINICIAN Ê15 NO. 636
κ
︵ nuclear factor of activated
NFATc1
︶発現を抑制し、骨芽
activator of NF- B ligand
細胞の分化を促進する。さらに３剤がＲＡＮＫ
7)
Ｌ系を介した
T cells ︶
c1発現を抑制し、破骨細胞分化を抑制
する。３剤併用療法が、サイトカイン系および
Bc
ＲＡＮＫＬ系を標的として作用することから、
多 標 的 療 法︵ multi-target therapy
︶と 呼 ぶ こ と
ができよう。さらに、ＳＡＳＰ、 、ＭＴＸの
組 み 合 わ せ を、 多 標 的 抗 リ ウ マ チ 剤︵ multiｓ
target anti-rheumatic drugsＭＴＡＲＤ ︶と呼
ぶことができよう。
12
（文献６より）
３．
臨床症例における解析
(166)
臨床症例は、診断後３年以内の早期症例を解
析対象とした。生物学的製剤︵ bDMARD
︶を
用いた症例は除外した。治療 カ月まで解析対
−
6)
象とした。
−
まず、初診時のサイトカイン陽性、陰性の症
例の分布を表③に示した。３つのサイトカイン
︵ＩＬ １β 、ＩＬ ６、ＴＮＦ α ︶陽性の
−
㼏㼛㼚㼠㼞㼛㼘㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻗㻝㻗㻜㻚㻝㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻜㻗㻝㻜㻗㻜㻚㻟
㻿㻭㻿㻼㻌㻗㻌㻮㼏 㻗㻌㻹㼀㼄
㼚㻌㻩㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻟㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡
26
③診断後３年以内の RA 症例―３剤併用療法開始時のサイトカイン活性
IL-6
TNF- α
症例数
A
↑
↑
↑
10
B
−
↑
↑
10
C
−
−
↑
2
D
−
↑
−
3
E
−
−
−
4
症例数
10
23
22
29
症例は 例中 例︵Ａ群︶
、２つのサイトカイ
ン︵ＩＬ ６、ＴＮＦ α ︶陽性の症例は 例
29
６陽性症例は 例中 例︵ ％︶
、ＴＮＦ
４例︵Ｅ群︶であった。見方を変えると、ＩＬ
例は３例︵Ｄ群︶
、サイトカイン陰性の症例は
−
性の症例は２例︵Ｃ群︶
、ＩＬ ６単独陽性症
−
︵Ｂ群︶
、１つのサイトカイン︵ＴＮＦ α ︶陽
10
29
ＡＳ ＥＳＲの疾患活動性は、どの群において
た。ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準のスコア、Ｄ
α 陽性症例は 例︵ ％︶であることが判明し
−
臨床例のサイトカインの経時的変化の一部を、
図④に示した。測定限界値がかなり低いため、
とどまっていることが判明した。
な相関関係は見られず、互いに独立した関係に
もほぼ同等に分布した。つまり、３者間に特別
28
イトカインは、ＩＬ ６、ＴＮＦ α 、ＩＬ
のが難しくなっている。抑制傾向が見られたサ
標準誤差が大きくなる。そして有意差を認める
6)
１β 、ＩＬ ２、ＩＬ
、ＩＦＮ γ であっ
−
IL-1β
10
22
23
13
(167)
CLINICIAN Ê15 NO. 636
−
79
−
−
27
−
76
−
−
（文献６より）
↑：陽性、−：陰性
−
−
群
④３剤併用療法（低用量）症例におけるサイトカインの経時的変化
㻝㻜㻜
㻞㻡㻜
㼚㻌㻩
㻞㻜
㻟㻜
㻝㻡
㻞㻜
㻡
㻝㻜
㻝㻜
た。上昇を見たのは、ＩＬ
、ＭＩＰ １β
として進められている。３剤併用療法群
study
症例とＭＴＸ併用のＴＮＦ α 阻害剤群 症
３剤併用療法の多施設臨床研究は、 JaSTAR
４．
進行中の多施設臨床研究
ろである。
であった。上昇の機序は将来の解析を待つとこ
−
17
61
施設、６カ月間の臨床成績で、両群間で同等
会、
欧州リウマチ学会︵ＥＵＬＡＲ︶で報告した。
8)
の効果を認めている。その後、 カ月時点でも
12
チ剤ではタクロリムスの１／ 、ミゾリビンの
この３剤併用療法は既存の薬剤の組み合わせ
であることから、極めて安価である。抗リウマ
同等の効果を認めている。
9)
１／ となろう。 bDMARD
ではゴリムマブの
１／１００となろう。年間２・３万∼４・２万
20
初診時のＲＡ症例をＡ∼Ｅ群に分類した。サ
円ですむ。
10
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㻥㻹
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㻝㻝
−
−
例の解析結果を、２０１３年の日本リウマチ学
77
7)
32
28
CLINICIAN Ê15 NO. 636
(168)
㻠㻜
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㻥
㼚㻌㻩
㻝㻞㻹
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㻞㻜
㻝㻜㻜
㻡㻜
㻖
（文献６より）
⑤３剤併用療法の実際
ୖ஌䛫᪉ᘧ
㻮㼏䚷㻡㻜㻌䡚㻌㻝㻜㻜㻌㼙㼓
㻿㻭㻿㻼䚷㻞㻡㻜㻌䡚㻌㻡㻜㻜㻌㼙㼓
㻹㼀㼄䚷㻠㻌䡚㻌㻢㻌㼙㼓
ྠ᫬ᢞ୚᪉ᘧ
イトカインの関与の明白なＡ群においても、そ
れが明白でないＥ群においても３剤併用は同等
の効果を示した。３剤の作用機序に、サイトカ
イン以外の何かが関与していることが推測され
る。
３剤併用療法治療の実際
治療の実際は副作用発現を確認できるように、
上乗せ方式が推奨されよう。症例によっては、
同時服用開始方式も採用できる︵図⑤︶
。３剤
ともに低用量で開始することで、副作用発現率
は低くなる。３剤併用療法は高齢の症例でも採
用可能である。
ることなく、経過を追うことが可能である。
(169)
CLINICIAN Ê15 NO. 636
29
の治療を終了したいとき、この低
bDMARD
用量
３ 剤併用療法を導入し、その
csDMARD
後にいわゆる bio free
にすると、再燃現象を見
やＳＡＳＰにアレルギーのある症例には、
イグラチモドを使用することが考慮できる。新
Bc
㻡㻜㻌㼙㼓
㻞㻡㻜㻌㼙㼓
㻠㻌䡚㻌㻢㻌㼙㼓
㻮㼏
㻿㻭㻿㻼
㻹㼀㼄
（筆者作成）
たな３剤併用療法研究の可能性が残されている。
︵安倍内科医院
院長、
聖マリアンナ医科大学
リウマチ内科
客員教授︶
文献
Moreland LW, et al : A randomized comparative
effectiveness study of oral triple therapy versus
etanercept plus methotrexate in early, aggressive
rheumatoid arthritis : the treatment of Early Aggressive
Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum, 64, 28242835 (2012)
３１∼２３３５︵１９６７︶
Abe C, et al : Combination therapy on murine arthritis
Salazosulfapyridine, bucillamine, and methotrexate.
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安倍千之ら ＤＭＡＲＤｓ３剤併用療法のサイトカ
インに対する効果︱関節炎モデルおよび関節リウマ
チ症例における解析、臨床リウマチ、 、 ∼１０
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松野博明ら 実地医による発症早期関節リウマチ患
者 を 対 象 と し た Ｄ Ｍ Ａ Ｒ Ｄｓ ３ 剤︵ methotrexate,
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salazosulfapyridine, bucillamine
阻害薬との多施設共同比較試験︵ JaSTAR study
︶︱
治療６ヶ月目の中間報告、日本リウマチ学会︵２０
１３︶
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(prospective, open-label clinical trial). Annual European
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松野博明 私とリウマチ∼対症療法から寛解治療へ
変遷する歴史の中で∼、臨床リウマチ、 、 ∼
︵２０１４︶
78
O’Dell JR, et al : Therapies for active rheumatoid
arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med, 369,
307-318 (2013)
5)
−
6)
7)
Okada M, et al : Patient-oriented decision of early
treatment of rheumatoid arthritis with combination of
triple conventional disease modifying anti-rheumatic
96
75
van Vollenhoven RF, et al : Conventional combination
treatment versus biological treatment in methotrexaterefractory early rheumatoid arthritis : 2 year follow-up
26
26
30
CLINICIAN Ê15 NO. 636
(170)
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trial. Lancet, 379, 1712-1720 (2012)
杉山 尚ら リウマチ性疾患における
Chloroquine
療 法 の 基 礎 的 並 び に 臨 床 的 研 究︵ 第 ２ 報 ︶
、
眼障害について、最新医学、 、２３
Chloroquine
22
8)
9)
1)
2)
3)
4)