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国立大学法人熊本大学
平成２７年３月４日
報道機関
各位
熊本大学
難病「ミトコンドリア病」発症の原因解明！
臨床試験へ向けた薬剤開発に成功
（概要説明）
・ ミ ト コ ン ド リ ア 病 は 遺 伝 子 の 変 異 が 原 因 で 起 こ る 病 気 で 、全 身 の 筋 力 低 下
や心臓機能の低下などの症状（ミトコンドリアミオパチー）が見られます。
10万 人 に 9〜 15人 程 発 症 す る 病 気 で す 。 症 状 の 重 症 度 は 様 々 で 、 軽 度 な も の
か ら 死 に 至 る も の ま で あ り ま す 。 例 え ば 、 MELASと 呼 ば れ る タ イ プ の 場 合 、
発 症 後 5年 程 度 で 多 く の 方 が 亡 く な ら れ ま す 。 未 だ 治 療 法 が 無 く 、 国 か ら 難
病 に 指 定 さ れ て い る 病 気 で す 。な ぜ 特 定 の 遺 伝 子 に 変 異 が あ る と ミ ト コ ン ド
リ ア ミ オ パ チ ー を 発 症 す る の か そ の 分 子 機 構 は 不 明 で し た 。今 回 、そ の 発 症
機 構 を 解 明 し ま し た 。さ ら に 、そ の 発 症 の 原 因 を 押 さ え る 薬 剤 の 開 発 に も 成
功し、臨床試験を検討中です。
細胞内に存在するミトコンドリアは、すべての細胞のエネルギーである
ATPを 産 生 す る 場 所 で す 。 今 回 、 我 々 は ミ ト コ ン ド リ ア 病 の 患 者 で は 、 あ る
酵 素 の 活 性 が 低 下 し て い る こ と を 突 き 止 め ま し た 。こ の 酵 素 活 性 が 低 下 す る
と 、 ミ ト コ ン ド リ ア に お い て ATPを 産 生 す る た め に 必 要 な 蛋 白 質 を 正 確 に 作
る こ と が で き な い た め 、 ATPの 産 生 が 低 下 す る こ と が 明 ら か に な り ま し た 。
そ の た め 、体 内 で エ ネ ル ギ ー が 多 く 必 要 で あ る 組 織 で あ る 筋 肉 や 心 筋 の 働 き
が低下することを明らかにしました。
本 研 究 成 果 は 、 3月 4日 AM2:00（ 日 本 時 間 ） 世 界 的 に 有 名 な 米 科 学 誌 「 セ
ル」の姉妹紙「セル・メタボリズム」の電子版に掲載されました。
（ URL:http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(15)00
052-2）
論文タイトル
「 Cdk5rap1-Mediated 2-Methylthio Modification of Mitochondrial tRNAs
Governs Protein Translation and Contributes to Myopathy in Mice and
Humans」
図を用いた詳細な説明は次ページ以降にあります。
また、直接説明することも可能ですので、必要でしたら富澤までいつでもご
連絡いただきたく存じます。
【お問い合わせ先】
熊本大学
大学院生命科学研究部（医学系）
担 当 ： 富 澤 一 仁 (分 子 生 理 学 ･教 授 )
電 話 ： 096-373-5050
Fax : 096-373-5052
e-mail： [email protected]
（詳細な説明）
ミ ト コ ン ド リ ア は 、酵 母 か ら ヒ ト ま で の す べ て の 細 胞 に 存 在 す る 細 胞 内 小
器 官 で あ り ま す 。 細 胞 の エ ネ ル ギ ー 源 で あ る ATP の 産 生 と い う 非 常 に 重 要 な
役割を担っています。
細 胞 の 核 に は 、 遺 伝 子 （ DNA） と い う 我 々 の 体 を 作 る 設 計 図 が 存 在 し 、 そ
れ を 基 に し て タ ン パ ク 質 が 作 ら れ ま す 。 実 は 、 細 胞 に は も う 一 つ 別 の DNA が
存在します。その存在場所が、ミトコンドリアです。ミトコンドリアには、
独 自 の DNA が 存 在 し 、 核 の DNA 同 様 DNA か ら RNA が 作 ら れ 、 そ し て タ ン パ ク
質 が 作 ら れ ま す 。 こ の ミ ト コ ン ド リ ア DNA か ら 作 ら れ る タ ン パ ク 質 は 、 す べ
て ATP を 合 成 す る た め に 必 要 な も の で す 。
ミ ト コ ン ド リ ア 病 は 、 DNAの 変 異 が 原 因 で 起 き ま す 。 核 の DNAに 変 異 が 起 き
て 発 症 す る 場 合 も あ る し 、ミ ト コ ン ド リ ア DNAに 変 異 が 起 き て 発 症 す る 場 合 も
あ り ま す 。 DNAに 変 異 が 生 じ る と 、 ATPが 十 分 産 生 で き な く な り 、 多 く の エ ネ
ルギーが必要な筋肉や心臓の働きが低下することはこれまで知られていまし
た 。 し か し 、 DNAに 変 異 が 生 じ る と な ぜ ATPの 産 生 が 低 下 す る か 、 そ の メ カ ニ
ズムが不明なため、未だにミトコンドリア病の根本的な治療法は無く、多く
の患者が苦しんでいます。
今 回 私 た ち は 、そ の メ カ ニ ズ ム を 解 明 し ま し た 。そ の メ カ ニ ズ ム に つ い て 、
ミトコンドリアを火力発電所にたとえて説明します。ミトコンドリアは、細
胞のエネルギーを産生するので、火力発電所のようなものです。火力発電所
は、タービン、ボイラー、発電機、煙突など様々な部品から成り立ちます。
技術者は、これら部品を設計図どおりに作製し、組み立てます。設計図通り
に正確に作られた火力発電所は、正常に稼働します。
火 力 発 電 所 を ミ ト コ ン ド リ ア に 置 き 換 え る と 、 DNA（ 設 計 図 ） を 基 に 部 品
（ タ ン パ ク 質 ）を 作 る 技 術 者 の 役 目 を し て い る の が 、転 移 RNA（ tRNA）で す 。
通 常 、tRNA は 、Cdk5rap1 と い う 酵 素 に よ り 硫 黄 修 飾 を 受 け て い ま す 。硫 黄 修
飾 を 受 け た tRNA は 、優 秀 な 技 術 者 と な り 、設 計 図 ど お り に 部 品 を 組 み 立 て る
ことが出来ます。ミトコンドリア病患者の細胞では、酸化ストレスが亢進し
て い る こ と が 知 ら れ て い ま す 。 Cdkrap1 は 酸 化 ス ト レ ス に 極 度 に 弱 い 酵 素 で
す。酸化ストレス下では、酵素活性が無くなります。ミトコンドリア病患者
で は 、こ の 酵 素 活 性 が 低 下 し て い る た め 、硫 黄 修 飾 さ れ て い な い tRNA が ミ ト
コ ン ド リ ア に 多 く 存 在 す る よ う に な り ま す 。こ の 修 飾 さ れ て い な い tRNA が 誤
った部品を作製し、その部品で火力発電所を組み立てるので、十分な発電が
できない発電所が出来てしまうことを明らかにしました。その結果、エネル
ギ ー（ ATP）不 足 に 成 り 、ミ ト コ ン ド リ ア 病 を 発 症 す る こ と を 突 き 止 め ま し た 。
さ ら に 、私 た ち は 、硫 黄 修 飾 さ れ て い な い tRNA を あ た か も 修 飾 さ れ た tRNA
のような形態にする薬剤の開発に成功しています。今後は、この治療薬がミ
トコンドリア病の治療薬になるか臨床研究を実施していきたいと考えていま
す。
技 術 者 が 設 計 図 ど お り 組 み 立 て る こ と に よ り 、正 常 に 稼 働 す る 火 力 発 電 所 が で き る 。
技 術 者 が 設 計 図 と 異 な る 部 品 を 組 み 立 て る と 、発 電 を 十 分 に で き な い 火 力 発 電 所 が
できてしまう。