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産婦人科教室抄読会
平成 26 年 10 月 27 日
NAME
劉
志洋
腹膜中皮細胞はフィブロネクチンの分泌を介して
卵巣癌転移を促進する
Summary
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卵巣癌患者 108 例の大網転移病変の間質で、fibronectin(FN)が高発現しており、さら
に正常大網と比較して、FN が有意に高発現していた。
Organotypic 3D cultures を用いた実験で、卵巣癌細胞がヒト大網とヒト中皮細胞の FN
発現と分泌を誘導した。
In vitro において、中皮細胞の FN をノックダウンすると、中皮細胞上に播種した卵
巣癌細胞は接着、浸潤、増殖能が減少した。
卵巣癌細胞が分泌した TGF-β1 は中皮細胞の FN 産生と分泌を誘導した。さらに、卵
巣癌細胞が TGF-β1/RAC1/SMAD3 シグナル伝達経路を介して、中皮細胞の FN 産生と
分泌を促進した。
FN のレセプターである α5 と β1 インテグリンを抑制すると、SKOV3ip1、HeyA8 の細
胞接着能、浸潤能、増殖能は低下した。またマウスにおいて α5 と β1 インテグリン
を抑制すると、播種巣の数と腫瘍重量は有意に減少した。
腹膜中皮細胞は FN の分泌を介して、卵巣癌転移を促進した。
Reference
1) Tsukasa Baba, et al. peritoneal dissemination of ovarian cancer and tumor angiogenesis.
Gynecology and obstetrics. 2004;62(10):467-70
2) Noriomi Matsumura, et al. Molecular mechanisms of peritoneal dissemination in ovarian
cancer. Gynecology and obstetrics. 2012;70(6):498-501
3) Mutsaers SE. The mesothelial cell. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36(1):9–16
4) Bignotti E, et al. Gene expression profile of ovarian serous papillary carcinomas: identification
of metastasis-associated genes. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(3):245.e1–11
5) Hilary A. Kenny, et. al Mesothelial cells promote early ovarian cancer metastasis through
fibronectin secretion. J Clin Invest. 2014 Oct 1;124(10):4614-28
① 腹膜中皮細胞はフィブロネクチンの分泌を介して
卵巣癌転移を促進する
② 大網転移病変の間質でfibronectin (FN) が高発現していた
A
B
A. 間質では癌細胞に比較してＦＮが
高発現していた
B. 正常の大網に比較してＦＮが高発
現していた
癌細胞 間質
C
シグナル経路
卵巣癌細胞
腹膜中皮細胞
？
フィブロネクチン
仮説
卵巣癌細胞が腹膜中皮細胞のFN分泌を誘導する
インテグリン
卵巣癌は腹膜中皮細胞に浸潤することで転移病変を形成する
フィブロネクチン： 細胞外マトリックスで細胞接着を促進する
インテグリン： フィブロネクチンのレセプターで癌転移を促進する
③ 卵巣癌細胞が大網でのFN発現を誘導する
A
B
C
D
A. HeyA8（卵巣癌細胞株）を腹腔内投与したマウスの大網でFN発現が上昇した。
C. SKOV3ip1細胞に接着した大網ではFN発現が上昇した。
D. FN mRNA発現が有意に上昇した。
E
F
3D Ｃｕｌｔｕｒｅ
緑
腹膜中皮細胞内にFN （+）
赤
細胞外ｍａｔｒｉｘにFN （+）
卵巣癌細胞の接着が中皮
細胞のＦＮ分泌を誘導した。
④ 卵巣癌細胞が中皮細胞のFN発現を誘導する
A
B
C
B.C. 癌細胞を中皮細胞に播くと、中皮細胞内のFN
と細胞外マトリックスのFN発現が上昇した。
⑤ 中皮細胞のFNを抑制すると卵巣癌細胞の接着、浸潤、
増殖能が減少する
A
B
C
D
B. C. D. 中皮細胞でFNをノックダウンすると、卵巣癌
細胞の接着能、浸潤能、増殖能は低下した。
⑥ 癌細胞が分泌したTGF-β1は中皮細胞のFN産生と
分泌を誘導する
A
B
C
B. C. SKOV3ip1でTGF-β1を抑制すると中皮細胞内のFN発現は低下した。
また、細胞外マトリックスでのFN分泌は低下した。
⑦ 卵巣癌細胞は、RAC1/SMAD3シグナル経路を介して、
中皮細胞のFN産生と分泌を促進する
B
A
C
B. SKOV3ip1細胞の存在下で中皮細胞におけるリン酸
化SMAD2/3の発現を認めた。
C. SMAD3をノックダウンすると、 FN分泌が減少し、
TGF-βRⅡをノックダウンしてもFN分泌は抑制された。
D. E. Rac1をノックダウンすると、 SKOV3ip1細胞存在下
で細胞からのFN分泌は抑制された。
D
E
⑧ α5とβ1インテグリンを抑制すると卵巣癌の腹膜播種は
阻害される
3D Ｃｕｌｔｕｒｅ
A
B In vitro 3D culture
接着
C In vivo
B. α5とβ1インテグリンを抑制すると、 SKOV3ip1 、
HeyA8の細胞接着能、浸潤能、増殖能は低下 した。
C. α5またはβ1インテグリンを抑制すると、マウスに
おける播種巣の数と腫瘍重量は有意に減少した。
浸潤
増殖