1. No category

山形要人
公益財団法人東京都医学総合研究所
神経可塑性プロジェクト・プロジェクトリーダー
略歴
昭和 60 年
平成元年
平成 2 年
平成 5 年
平成 7 年
平成 10 年
平成 23 年
金沢大学医学部卒
大阪大学医学部助手
Howard Hughes Medical Institute リサーチアソシエート
大阪大学医学部講師
東京都神経科学総合研究所主任研究員
同 副参事研究員
東京都医学総合研究所プロジェクトリーダー
てんかん・精神遅滞の新しい治療標的
山形要人
公益財団法人東京都医学総合研究所神経可塑性プロジェクト・プロジェクトリーダー
「 てんかん」 は、「 脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴っ て、 けいれん や意識障害など
が発作的に起こ る 脳の病気」 と 定義さ れる 。 て んかんの有病率 は約１ ％で あり 、 その 70
－80％は抗てんかん薬で発作を 抑制出来る が、 残り の 20－30％は抗てんかん薬に抵抗性の
「 難治性て んかん」 で ある 。 さ ら に、 小児 の難治性て んかんでは、 てんかん発作のコ ン ト
ロ ールが難し いだけで なく 、 知 的障害も 伴う こ と が多い。 こ のよ う な症例で は、 内科的あ
る いは外科的にて ん かん発作を 抑える こ と が出来たと し ても 、 知的発達は改善し な い。 そ
こ で、 てんかんだけでなく 、 精神遅滞の改善も 視野に入れた根本的な治療法の開発が求めら
れている 。
結節性硬化症（ tuberous sclerosis complex, TSC） は、 こ のよ う な「 てんかん」 と「 精神遅滞」
を 合併する 難治性て んかんの原因疾患の一つで ある 。 こ の病気 の原因遺伝子は Tsc1 と
Tsc2 であり 、 こ れら の遺伝子が変異する と 、 Rheb と いう 低分子量 G 蛋白質が活性型（ ＝
GTP 結合型） と な り 、 下流の mTORC1 を 活性化し 、 病態を 発症する と 考え ら れて き た。
近年、 mTORC1 阻害薬（ everolimus や sirolimus） が TSC に伴う 腎血管筋脂肪腫や上衣下
巨細胞性星細胞腫の治療薬 と し て承認さ れており 、 て んかんに対し ても 現在治験が進んで
いる 。 し かし 、 腫瘍性病変と は異なり 、 てんかんに対し ては全例が改善する わけではなく 、
10-20% の 症例 は む し ろ 発作 が 増悪 す る と の 報告 も あ る （ Ann
Neurol.74:679-87, 2013）。ま た、精神遅滞に対する 効果も 今のと こ ろ 定かでない。 私たち は、
TSC の中枢神経症状が起き る メ カ ニズムを 明ら かにする ため、 モ デル動物（ Tsc2+/-ラ ッ ト
およ びマウス） の海馬ニュ ーロ ン を 培養し 、TSC ニュ ーロ ン ではシナプ スが正常に形成さ れ
ないこ と を 見出し た。 し かも 、 こ のシ ナプ ス形成異常がラ パマイ シ ン （ sirolimus） によ っ て
も 改善し ないこ と から 、 mTORC1 を 介さ ない機序が作用し ている と 考えた。 そこ で、 その
シ ナプ ス 形成 異常のメ カ ニズムを 解析し 、 Rheb を 介する シ ナプ ス 形成機構の存在を 明ら
かに し た。 TSC で はその機構が障害さ れ、 シ ナプ ス 形成異常が生じ る と 考えら れた。 本
発表では、 こ の分子メ カ ニズムを 紹介し 、 mTORC1 と は異なる 治療標的の可 能性について
議論し たい。